Obecné
Muskarinové receptory reagující na přírodní ligandem acetylcholinu mají široké distribuce v tkáních a jsou zapojeny do kontroly četné centrální a periferní fyziologické reakce, stejně jako hlavní cíl drog v lidské nemoci. Již nějakou dobu je známo, že tato rodina receptorů spojených s G-proteinem se skládá z pěti členů označených M1-M5 . Genová rodina jako celek ukazuje 26.,3% celková identita aminokyselin, přičemž variace mezi podtypy receptoru byla pozorována převážně v intracelulárních smyčkách. Třetí intracelulární smyčka je zvláště proměnná, ukazuje pouze 2,7% identity mezi receptory, ve srovnání s průměrem 66% identitu nalézt v konzervované transmembránové domény. Klasicky jsou tyto receptory rozděleny do dvou širokých skupin na základě jejich primární účinnosti vazby na G-proteiny., Proto jsou m2 a M4-muskarinové receptory schopné spárovat gi / o-proteiny citlivé na pertusiss-toxin a M1, M3 a M5-muskarinové receptory na GQ/11-proteiny . Je však jasné, že muskarinový receptor rodina může pár k široké škále různých signálních drah, z nichž některé jsou zprostředkované G-proteiny a jiné, které jsou G-protein nezávislé .
Muskarinových receptorů farmakologie
orthosteric závazné kapsy muskarinových receptorů rodiny je vysoce konzervovaným, takže vývoj podtypu specifických agonistů a antagonistů velmi obtížné., Tabulka 1 ukazuje vazebné afinity některých nejpoužívanějších ligandů muskarinových receptorů a zdůrazňuje skromný rozsah subtyp specificity těchto látek. V případě pirenzepin, například, tento protivník má 44-krát vyšší selektivitu pro M1-antagonisté muskarinových receptorů za M2 , ale pouze 17.9 a 3,5 krát vyšší selektivitu k M3 a M4-antagonisté muskarinových receptorů podtypů, resp. Podobně, darifenacin, který je široce považován za M3 selektivní a je schválen pro klinické použití v léčbě nadměrně aktivní močový měchýř má ≤10-krát vyšší selektivitu než M1/M4/M5 receptory .,
Pokusy vytvořit román muskarinových ligandů se v poslední době soustřeďuje na vývoj alosterické regulátory, které působí v non-zachovaných lokalit, a proto nabízejí možnost podtyp selektivity . Zaměřením se na allosterická místa muskarinových receptorů, obsažený v extracelulární smyčky a extracelulární regionech transmembránové šroubovice , alosterické modulátory jsou schopny regulovat vazebná afinita ligandů na orthosteric stránky., Například, v přítomnosti alosterický modulátor thiochrome afinita acetylcholinu na M4-antagonisté muskarinových receptorů je zvýšená, ale afinita acetylcholinu pro další antagonisté muskarinových receptorů podtypů je nedotčena . Kromě toho byly také hlášeny subtyp selektivní agonisté, kteří se váží a aktivují receptor prostřednictvím vazebných domén odlišných od orthosterického vazebného místa. Patří mezi ně vysoce selektivní alosterické agonisty M1 AC-42 a TBPB ., Tito noví agonisté mají značný terapeutický potenciál, ale jak se jejich signalizační vlastnosti v porovnání s ortostericky působícími činidly začínají zkoumat .
potenciální terapeutický přínos alosterických modulátorů/agonistů tedy spočívá v tom, že vykazují selektivitu podtypu způsobem, který nebyl dosažitelný u orthosterických ligandů. Kromě toho alosterické modulátory, které působí regulací afinity přírodního ligandu, budou mít potenciál být aktivní pouze tehdy, když a kde je přítomen acetylcholin, a proto snižují potenciální vedlejší účinky .,
Muskarinové receptory, fyziologické role
role muskarinových receptorů v kontrakci hladké svaloviny, zejména dýchacích cest, ileum, iris a močového měchýře, jsou považovány za klasické muskarinových reakce zprostředkované především tím, M3-muskarinové receptory exprimovány na buňkách hladké svaloviny . Co-vyjádřeno s m3-muskarinickými receptory v hladkém svalu je často větší populace m2-muskarinových receptorů, které zřejmě hrají mnohem menší roli v kontraktilní reakci hladkého svalstva ., Naproti tomu m2-muskarinové receptory vyjádřené v srdci mají hlubokou roli při kontrole kontrakce srdečních myocytů . Zde uvolňování acetylcholinu z vagálních parasympatických neuronů snižuje frekvenci srdečního rytmu téměř výhradně působením na m2-muskarinové receptory . Exokrinní sekrece, zejména sliny , a jak je uvedeno v poslední době, inzulín , je primárně zprostředkován M3-antagonisté muskarinových receptorů s menší roli hraje M1-receptory, zejména ve spasení .,
generace transgenních myší s muskarinovým receptorem, kde byly geny M1-M5 ablatovány, odhalila řadu nových funkcí muskarinového receptoru . Muskarinový receptor knockout myši jsou životaschopné a plodné bez hlavních fyziologických defektů, což umožňuje studium fyziologické role těchto receptorů u dospělých myší in vivo. Zvláště zajímavé byly četné behaviorální a neurologické pozorované fenotypy, odhalující důležité neuromodulačním úlohu této receptorové rodiny., M1-muskarinový receptor knockout mice prokázat výrazné zvýšení pohybové aktivity , což bylo naznačeno, vliv na paměť a učení a může poskytnout model pro učení deficity v podmínkách, jako je porucha pozornosti s hyperaktivitou . Další pohybové fenotypy jsou pozorovány v M4-muskarinový receptor knockout zvířat, kde tento receptor podtypu je, že zprostředkovávají inhibiční vliv na dopaminových-zprostředkované pohybové aktivity ., M2-muskarinových receptorech v termo-regulační centra v hypothalamu jsou pravděpodobné, že bude zapojen do regulace tělesné teploty , vzhledem k tomu, M3-muskarinové receptory byly hlášeny modulovat chuť k jídlu nařízením melanin-koncentrující hormon (MCH) neurony v hypotalamu krmení centra .,
Muskarinové receptory jako lék cíle
V souladu s větší pochopení neuromodulačním role muskarinových receptorů má za sebou více zaměřit na možnost, že tento receptor rodina může být účinné terapeutické cíle v mnoha neurologických a psychiatrických onemocnění . Historicky toto zaměření se soustředilo na Alzheimerovu nemoc, která je spojena se ztrátou cholinergní inervace v mozkové kůře a hipokampu, a je v současné době léčena zvýšením cholinergní přenos pomocí farmakologické inhibice aktivity cholinesterasy., Vzhledem k tomu, že pro mnoho let, tato léčba se myslelo, že jeho příznivý vliv stimulací M1-antagonisté muskarinových receptorů podtypu , práce na M1 receptor knockout mice navrhl, že tento receptor podtypu nemusí hrát tak důležitou roli v poznávání, jak se dříve myslelo . Nové Anti-Alzheimerovy léky, které se zaměřují na jiné podtypy muskarinových receptorů, jako jsou m2 -, M4 – a M5-muskarinové receptory, jsou nyní intenzivněji zvažovány., Zajímavé je, že modulace dopaminergního přenosu muskarinových receptorů poskytla impuls pro vývoj ligandů muskarinových receptorů při léčbě schizofrenie a Parkinsonovy nemoci . V obou případech se zaměřil na M1 a M4-muskarinové receptory, kde bylo uvedeno, že agonistů těchto receptorů by mohlo být prospěšné u schizofrenie a antagonisté jsou pravděpodobné, že bude přínosem v léčbě Parkinsonovy nemoci.,
kromě terapeutický potenciál cílení specifických muskarinových receptorů v CNS je stále značný terapeutický potenciál v rozvoji muskarinových ligandů na více klasické muskarinových-střed onemocnění cíle. Například, v případě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a astma, které jsou v současné době léčeni non-selektivní antagonisté muskarinových antagonistů ipratropium a tiotropiem , tam může být významný klinický prospěch odvozen od vývoje selektivní M2 a M3-muskarinový receptor ligandů., Podobně u hyperaktivního močového měchýře by zlepšená selektivita ligandů muskarinových receptorů pomohla snížit nežádoucí vedlejší účinky . Tabulka 2 (upravená z ref) poskytuje seznam potenciálních terapeutických aplikací sloučenin, které se specificky zaměřují na podtypy muskarinových receptorů.
