Antigen-Prezentující Buňky: Potenciál Osvědčené und Nových Hráčů v Imunitní Terapie

imunitní systém je trvale konfrontovány s zmutoval a self-, mikrob-, a nádor odvozený neoantigens – stejně jako ostatní, „neznámé“ antigeny – a musí rozlišovat mezi vlastní nebo nonself., Tyto antigenní molekuly (protein nebo lipid based) musí být fagocytovány, zpracované a/nebo prezentovány v příslušné hlavní histokompatibilní komplex (MHC) molekul na povrchu buněk v rozpoznatelné formě trénovat imunitní buňky, jako jsou efektorové T-buňky, což vede k jejich specifické aktivace. Tyto „trenéři“ jsou tzv. antigen-prezentující buňky (Apc), které lze rozdělit na odbornou (např. dendritické buňky , B-buňky a makrofágy) a neprofesionální obrněných Transportérů (např. fibroblastů a hepatocytů)., Zatímco všechny jaderných lidské buňky může představovat peptidové fragmenty z endogenních proteinů pomocí MHC I. třídy cestou a jejich zobrazení na povrchu CD8+ cytotoxické T lymfocyty , pouze profesionální obrněných Transportérů, jako jsou DCs, makrofágy a B buňky jsou charakterizovány schopností prezentovat exogenních antigenů pomocí MHC třídy II molekuly a prezentovat je na MHC třídy II molekuly CD4+ T-helper buněk (TH buňky), spolu s požadovanými kostimulační molekuly, jako CD86 a molekuly CD83 ., Proto, hlavní rozdíl mezi profesionální a neprofesionální obrněných Transportérů je absence MHC třídy II a kostimulační molekuly na neprofesionální obrněných Transportérů. Nedávno bylo popsáno, že do tří hlavních podskupin, granulocytů (neutrofily, eozinofily a bazofily), také se zdá být schopni prezentovat exogenní antigeny naivní TH buňky prostřednictvím MHC třídy II molekuly, což vedlo k návrhu, že by měly být odkazoval se na jako obrněných Transportérů .,

Pouze profesionální Apc poskytují všechny tři signály (antigen prezentace prostřednictvím MHC molekul, exprese kostimulační molekuly a cytokiny/chemokinový sekrece) potřeba trénovat a aktivovat T buňky rozpoznat, zničit, nebo tolerovat buňky, které nesou tyto antigeny, a tím ke kontrole virové infekce nebo růst rakovinných buněk . Makrofágy a DCs internalizují patogeny a buněčné nečistoty fagocytózou, zatímco B buňky používají receptor B-buněk pro příjem antigenu., Antigeny jsou předkládány T buňky spolu s požadovanými kostimulační molekuly aktivovány, získat „licenci“ zprostředkovat jejich (pomocné nebo cytotoxické) funkce, a produkují paměťové buňky.

DCs jsou nejúčinnější při prezentaci nádorových a virových antigenů intracelulárního původu, protože mají schopnost „cross-present“ antigenů ., Řadu DC podtypy v různých orgánech s různými phenotypical a funkční vlastnosti zprostředkování hojení ran, proinflammation, nebo anti-infekční nebo protinádorové útoku byly popsány, a mohou být použity pro imunitní profilování sledovat stupeň aktivaci nebo potlačení imunitního systému . Plasmacytoid nebo speciální tolerogenní DCs regulují reakce vrozených a adaptivních imunitních buněk a přispívají k zamezení autoimunitních reakcí .,

léčba na bázi DC byla aplikována téměř tři desetiletí a dosud byla testována nejčastěji u pacientů s maligním melanomem, rakovinou prostaty, maligním gliomem nebo rakovinou renálních buněk . DCs byly také použity v kombinaci s cytokiny-indukované killer buněk k léčbě gastrointestinálních nádorů, rakoviny plic a rakoviny prsu, stejně jako hematologických malignit . Jejich klinická účinnost byla výrazně zvýšena poté, co byly zlepšeny metody pro generování, kultivaci a manipulaci s cílem využít imunitní aktivační potenciál DCs ., Protokoly byly podstatně vylepšeny s ohledem na optimalizaci a standardizaci, aby se zvýšil výnos buněk, zkrácení doby kultury, diferenciační proces a zatížení antigenu. Nedávno bylo popsáno, že přeprogramování monocytů s lentiviral vektorů vyjadřující kolonie granulocytů a makrofágů stimulující faktor (GM-CSF), interferon (IFN)-α, interleukin (IL)-4, a antigeny povede k maturaci Dc a indukční autokrinní a parakrinní imunitní účinky proti virům -, nebo leukémie-asociovaných antigenů .,

specialitou myeloidních leukemických výbuchů je jejich schopnost diferencovat se na „DCs odvozené od leukémie“. Tyto DCs mohou být buď generovány ex vivo nebo použity k adoptivnímu přenosu na pacienty s leukémií. Alternativně mohou být výbuchy v těle převedeny na DCs odvozené od leukémie po léčbě schválenými léky. Tato strategie je úspěšná nezávisle na leukemickém podtypu pacientů, mutaci, expresi MHC nebo stavu transplantace.

Makrofágy, získané ze stejného progenitorových buněk jako DCs, expresní MHC třídy II a kostimulační molekuly, po aktivaci IFN-γ., Také cirkulují v krvi a vstupují do míst infekcí nebo poškození tkání a bylo prokázáno, že se podílejí na křížové prezentaci antigenů . Makrofágy mohou být generovány in vitro z monocytů nebo CD34 kmenových buněk v přítomnosti cytokinů, jako jsou M-CSF a GM-CSF, ale velká různorodost původu a tkáňově specifické funkce bylo zjištěno, což standardizaci protokolů obtížnější., Protokoly pro generování obrněných Transportérů a makrofágy jako off-the-police produkty od indukované pluripotentní kmenové buňky jsou předmětem šetření, a oni mohou otevřít nové oblasti pro vytváření a navrhování makrofágy ve velkém měřítku, aby být použity pro klinické studie .

k překonání omezení tvorby konvenčních APC-zejména u pacientů s rakovinou ,kde je narušena funkčnost APC i efektorových buněk-jsou zkoumány alternativní strategie., Inženýrství MHC I. třídy-nedostatečné K562 buňky nebo paramagnetických nanočástic na bázi umělé (a) Transportéry byly navrženy tak, aby optimalizovat a kontrolovat T-buněčné signály nutné pro aktivaci, expanze, a costimulation přes lidský leukocytární antigen-omezené peptid a kostimulační signály . Díky těmto nástrojům bude generace APC nákladově efektivní, vysoce reprodukovatelná a škálovatelná a generované produkty T-buněk budou schopny generovat silné a trvanlivé reakce u léčených pacientů ., Zajímavé je, že geneticky modifikované K562-založené aAPCs byly nedávno použity jako nevyčerpatelný zdroj pro CD19-režie chimerická antigen receptor (AUTO) T-expanzi buněk, čímž se otevírají nové oblasti APC aplikace . Tento přístup bylo zjištěno, že být méně náchylné k variabilitě v AUTO T-expanzi buněk než standardní korálek-based přístup, a to vyústilo v AUTO T-buněk s silné protinádorové odpovědi v preklinických modelech akutní lymfoblastické leukémie B-buněčného lymfomu.

znalost biologie APC, jejich funkce a regulace a jejich role v patologickém kontextu (např.,, v průběhu infekce, alergie, autoimunita, odmítnutí transplantace nebo imunologické procesy nádoru) je nezbytná při použití APC pro klinické aplikace.,nd výrobu podle GMP (správné Výrobní Praxe) podmínky ;

Naše pochopení mechanismů, které se podílejí antigen zpracování a prezentace bude vedoucí k efektivní a odolné buněčné a humorální imunitní odpovědi a budou přispívat k vytváření nové strategie očkování proti mikrobiální nebo nádor cíle, k upřesnění imunitní sledování, zablokování APC-zprostředkované „overactivation“ imunitního systému a k rozvoji atraktivních a užitečných doplňků pro kutily z nové buněčné terapie.

Autor Kontakty

Článek / Podrobnosti o Publikaci

Copyright / Dávkování Léku / Disclaimer

Copyright: Všechna práva vyhrazena., Žádná část této publikace nesmí být přeložena do dalších jazyků, reprodukovány nebo použity v jakékoliv formě nebo jakýmikoliv prostředky, elektronickými nebo mechanickými, včetně fotokopírování, nahrávání, microcopying, nebo jakýmkoli ukládání informací a vyhledávacím systému bez písemného svolení vydavatele.
Dávkování Léku: autoři a vydavatel vyvíjel veškeré úsilí, aby zajistila, že výběr léku a dávkování uvedené v tomto textu jsou v souladu s aktuální doporučení a praxi v době publikace., Nicméně, s ohledem na probíhající výzkum, změny v nařízení vlády, a neustálý tok informací, které se týkají farmakoterapie a lékové reakce, čtenář se vyzývá, aby podívejte se na příbalovém letáku u každého léku pro případné změny v označení a dávkování a přidal varování a bezpečnostní opatření. To je zvláště důležité, pokud je doporučeným činidlem nová a/nebo zřídka užívaná droga.
Disclaimer: prohlášení, názory a údaje obsažené v této publikaci jsou pouze názory jednotlivých autorů a přispěvatelů, a nikoli vydavatelé a redakce(s)., Vzhled reklam nebo / a odkazů na produkty v publikaci není zárukou, potvrzením nebo schválením inzerovaných produktů nebo služeb nebo jejich účinnosti, kvality nebo bezpečnosti. Vydavatel a editor se zříkají odpovědnosti za jakékoli zranění osob nebo majetku vyplývající z jakýchkoli nápadů, metod, pokynů nebo produktů uvedených v obsahu nebo reklamách.