Atorvastatinu ve srovnání se simvastatinem-založené terapie v managementu závažnou rodinnou hyperlipidaemias

Abstrakt

Jsme atorvastatinu ve srovnání se simvastatinem-terapie založené v prospektivní observační studii z 201 pacientů se závažnou hyperlipidémií., Terapie atorvastatinem 10 mg byla nahrazena simvastatinem 20 mg, 20 mg na 40 mg, 40 mg na simvastatin 40 mg Plus pryskyřici a 80 mg na terapii simvastatinem-fibrátem-pryskyřicí. Byly hodnoceny lipidové a bezpečnostní profily. Atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu o 31±11-40±14% vs. 25±12-31±11%; LDL o 38±16-45±18% vs. 31±18-39±18% a geometrická střední hodnota triglyceridů o 29,3–37.3% vs. 16.6–24.8%, ale snížení HDL 11%±47% na 80 mg ve srovnání s 16%±34% nárůst se simvastatinem terapie na bázi. Cílové LDL <3, 5 mmol / l bylo dosaženo častěji u atorvastatinu (63% vs., 50%; p<0.001). Atorvastatin zvýšil geometrický průměrný fibrinogen o 12-20% vs. pokles o 0-6% u simvastatinu (p≪0, 001). Nežádoucí účinky byly zaznamenány u 10-36% pacientů, včetně jednoho případu rabdomyolýzy, a 36% přerušilo léčbu. Tyto údaje naznačují, že atorvastatin je více efektivní než současný simvastatin-založené terapie v dosažení cíle léčby u pacientů s familiární hypercholesterolemií, ale na úkor možného zvýšení vedlejších účinků. Tento problém vyžaduje další studium v randomizovaných kontrolovaných studiích.,

Úvod

léčba genetických hyperlipidaemias představuje závažný problém v oblasti kardiovaskulárních léčiv. Mnoho pacientů nepodaří dosáhnout LDL <4.5 mmol/l na současných terapií. Nedávné dostupnost atorvastatinu, nové hydroxy-methyl-glutaryl-coA reduktázy (statiny) s možností snížení LDL až o 60%, a také ke snížení hladiny triglyceridů, by mohlo umožnit značný počet těchto pacientů, aby se dosáhlo požadovaného terapeutického cíle LDL <3.,5 mmol/l a triglyceridů <1.7 mmol/l. Tato prospektivní observační studie zkoumala účinnost atorvastatinu v další snížení LDL u pacientů s těžkou hyperlipidaemias pomocí léčebný režim, v němž atorvastatin nahrazuje čtyři ošetření běžně používané v klinice. Tyto tvořen 20 mg simvastatin 40 mg simvastatin, pravastatin 40 mg plus cholestyramin, a triple terapie simvastatinem, fenofibrát a cholestyramin.

metody

tato studie byla navržena jako prospektivní otevřená observační studie a získala etické schválení., Formát byl navržen tak, aby maximalizoval nábor.

pacienti

přijali jsme 201 pacientů se závažnou hyperlipidémií, kteří nedosáhli cíle LDL 2, 5 mmol / l. pacienti, kteří nebyli schopni tolerovat předchozí léčbu statiny, byli vyloučeni.

návrh Studie

Pacienti byli přijati do čtyř skupin na základě jejich aktuální dávka simvastatinu (20 nebo 40 mg) a potřeba další cholestyramin (skupina 3) nebo další colestipol a cholestyramin terapie (skupina 4). Všichni pacienti byli na dietě NCEP fáze II a dodržování bylo sledováno pravidelným dietetickým přezkumem., Tato dieta se skládá <100 mg/den cholesterolu, s <20% celkového počtu kalorií jako saturované tuky a >50% sacharidů. Spotřeba alkoholu byla <30 jednotek/týden ve všech případech. Při současné terapii byl získán úplný lipidový profil, který zůstal stabilní po dobu nejméně 3 měsíců. Pacienti zastavili své současné léky po dobu 4 týdnů, aby umožnili ověření základních lipidových profilů na samotné dietní terapii., Po opětovném vyšetření byli léčeni atorvastatinem 10-80 mg na teoreticky shodném protokolu redukce LDL. Každá skupina 50 pacientů začalo na nové terapie takto: atorvastatin 10 mg simvastatin 20 mg, 20 mg, 40 mg, atorvastatin 40 mg simvastatinu 40 mg-32 g cholestyraminu/ den; a atorvastatinu 80 mg pro terapii simvastatinem 40 mg-fenofibrát 200 mg-cholestyramin 32 g/den. Po 12 týdnech byli pacienti přezkoumáni a opakovaly se lipidové a bezpečnostní profily nalačno., Pacienti byli požádáni, aby během studie nahlásili své hodnocení nežádoucích účinků poté, co byli informováni, že atorvastatin bude pravděpodobně účinnější než jejich současná léčba navzdory nižší dávce léku. Lipidové parametry, fibrinogen a lipoprotein (a) byly získány z předchozích záznamů v 3měsíčním časovém bodě po zahájení simvastatinu nebo kombinovaných terapií.

laboratorní vyšetření

celkový cholesterol a triglycerid byly měřeny na analyzátoru Vitros 950. HDL byl měřen po oddělení složek LDL aniontovou detergentní metodou (Sigma Biochemical)., Apolipoproteiny A1, A2, B, lipoprotein (a) a fibrinogen byly měřeny zakalenou analýzou na analyzátoru Cobas Fara II. Bezpečnostní profil zahrnoval posouzení jaterních testů: alanin aminotransferáza (ALT), gama-glutamyl transferázy (GGT) a svalového enzymu kreatinkinázy (CK).

analýza dat

výsledky byly analyzovány párovým testem t studenta pro normálně distribuované proměnné v celé populaci. Proměnné ukazující zkreslené distribuce byly před analýzou přirozeně logaritmicky transformovány., Srovnání provedl Wilcoxon podepsaný test hodnosti pro všechny proměnné, které vykazovaly významné zkreslení i po transformaci. Jako testu detekční limit pro lipoprotein (a), 7,5 mg/dl, a vysoké test odchylky jsou běžné při těchto nízkých úrovních, pouze u pacientů s lipoprotein (a) s výsledky dvakrát limit detekce byly analyzovány. Rozdíly v dosahování cílů byly posouzeny analýzou χ2 s yatesovou korekcí.

výsledky

demografie

nábor bylo 96% pacientů identifikovaných jako vhodné. Pacienti ve čtyřech skupinách byli podobně ve věku 54,0-56,0±12 let.,0 let a 50-56% byli muži v každé skupině. Pacienti skládá 56% s definitivní familiární hypercholesterolémie (FH) je založena na přítomnosti autosomálně dominantní historie brzy (<60 let), koronární onemocnění srdce v rodině, a, v některých případech, šlachy xanthomata a 16% s familiární kombinovaná hyperlipidemie (FCH) potvrzena přítomnost hyperlipidemie u ostatních členů rodiny. Zbytek měl těžké polygenní hyperlipidaemie (> 8 mmol / l), ale často měl rodinnou anamnézu koronárních srdečních chorob nebo mrtvice před 70 lety., Základní charakteristiky studovaných pacientů jsou uvedeny v tabulce 1.

farmakoterapie

Všichni pacienti byli léčeni simvastatinem s 27.8% léčených 20 mg, 69.6% léčených 40 mg a 2,5% léčených 40 mg bd. Další léčbu cholestyraminem užívalo 44% pacientů a 25% dostalo další mikronizovaný fenofibrát 200 mg. Cholestyramin terapie byl převezen na výslech jako 2.3×8 g sáčky/den oproti 4×8 g původně předepsané. Atorvastatin byl předepsán v dávkách 10 mg (29%), 20 mg (27%), 40 mg (19%) a 80 mg (25%).,

lipidy a apolipoproteiny

všichni pacienti se po ukončení léčby vrátili na 5% celkového cholesterolu v počáteční prezentaci. Atorvastatin byl obecně dobře snášen a účinný v každé skupině pacientů. Výsledky jeho účinků na lipidové proměnné jsou uvedeny v tabulce 2. Atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu o 31±11-40±14% vs. 25±12-31±11%; LDL o 38±16-45±18% vs. 31±18-39±18%, a geometrický průměr triglyceridů o 29,3–37.3% versus 16.6–24.8% ve srovnání se simvastatinem-založené režimy., Atorvastatin byl v nižších dávkách účinnější než režimy založené na simvastatinu, ale 80 mg nebylo významně lepší než trojitá terapie simvastatinem-fenofibrátem-cholestyraminem. Na 80 mg, atorvastatin snižuje hladinu HDL výrazně v průměru 11%±47%, přičemž velké rozdíly v individuální odpovědi ve srovnání s 16%±34% nárůst simvastatin-založené terapie. Snížení HDL na<70% počátečních hodnot bylo zaznamenáno u 1, 5% při léčbě atorvastatinem ve srovnání s 0, 7% při režimech simvastatinu., To může být zmírněno posunem profilu HDL směrem k částicím HDL-2 (Lp : A1) obsahujícím samotný apoA-1 při všech dávkách atorvastatinu. Účinky atorvastatinu na apolipoproteiny (apo)A1, A2 a B byly jinak podobné účinkům na lipoproteinové subfrakce.

byla vyhodnocena řada indexů úspěšné biochemické kontroly lipidů a jsou podrobně popsány v tabulkách 3 a 4. Atorvastatin výrazně zlepšila indexy úspěšné léčby LDL cíle <3,5 mmol/l a <2.,5 mmol/l and for forward and reverse cholesterol transport: LDL : HDL ratio (<3.5 or <2.5), apoB : apoA1 ratio (<1.25 or <1.00) (p<0.05) except at 80 mg. The index of total apolipoprotein B particle series saturation (non-HDL cholesterol : apoB) was significantly improved by atorvastatin at all doses compared with simvastatin-based regimens (p<0.001)., Nebyly pozorovány žádné rozdíly v indexu saturace HDL (poměr HDL : apoA1) v jakékoli dávce s žádným léčebným režimem. Atorvastatin významně zlepšila počet pacientů, kteří dosáhli hladiny LDL (23% vs. 10%), LDL : HDL (64% vs. 44%) a pom r : A1 poměr (71% vs. 42%), se zaměřuje na porovnání se simvastatinem (p<0.001), jak je znázorněno v Tabulce 4.

další rizikové faktory

biochemický bezpečnostní profil

výsledky biochemického bezpečnostního profilu jsou uvedeny v tabulce 2. U ALT a CK s atorvastatinem bylo pozorováno mírné zvýšení úměrné dávce., Tento účinek byl významně vyšší než u simvastatinu a významné zvýšení oproti výchozím hodnotám ve všech dávkách. Jen v několika případech se simvastatinem (6.5%), nebo atorvastatin (11%) ALT výsledky vychoval mimo referenční meze (55 IU/l). Šest pacientů (3%) zvýšení ALT natolik závažné (>165 IU/l) povolení snížení dávky používané (čtyři) nebo přerušení léčby (dva). GGT byla významně zvýšena při nejvyšší dávce jak simvastatinu, tak při nejvyšších dvou dávkách atorvastatinu., Žádný z případů závažného zvýšení ALT se terapie byla spojena s nadměrným příjmem alkoholu (>30 jednotek/týden). U jednoho pacienta došlo k závažnému nárůstu CK u atorvastatinu (vide infra).

profil nežádoucích účinků

výskyt a hlavní nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 5. Byl pozorován dávkově úměrný výskyt nežádoucích účinků a 36% pacientů s uvedenými vedlejšími účinky požádalo o ukončení léčby atorvastatinem. Došlo k přebytku gastrointestinálních vedlejších účinků., Průjem byl zaznamenán u 14 pacientů, zatímco 10 pacientů vyvinula erytematózní vyrážka, pět pacientů rychle získal hmotnost (>3 kg) v průběhu sledovaného období i přes dietní doporučení, a osm trpí kloubní výpotky a akutní bolesti kloubů. Čtyři pacienti hlásili sníženou myalgii a dva měli méně bolesti hlavy po ukončení léčby simvastatinem.,

Závažné nežádoucí účinky

Jeden pacient vyvinula těžká myositis hraničící rhabdomyolýzy na 10 mg atorvastatinu, s těžkou bolest svalů a výrazné elevace CK (×50) bez důkazů z myoglobinurie nebo zhoršení kreatininu. Tato událost vyřešena po 4 týdnech léku.

Diskuse

Pacienti s těžkou hyperlipidaemias, z nichž mnozí mají familiární hypercholesterolemií nebo familiární kombinované hyperlipidaemias mají špatnou prognózu, protože je obtížné dosáhnout cílové hladiny LDL <3.,5 mmol/l v primární prevenci nebo <2,5 mmol/l po události, nebo chirurgický zákrok s aktuální terapie. Jen málo studií zkoumalo užitečnost atorvastatinu při léčbě této skupiny pacientů. Jediná data pocházejí z randomizovaných kontrolních studií (RCTs) v jiných populacích, kde byla provedena srovnání s podobnými dávkami jiných látek.Návrh studie 2-4 v této oblasti je obtížný, protože dlouhodobé placebo RCTs jsou u této populace neetické., Potřebné měřítko randomizované porovnávací zkušební vyloučeno, tato konstrukce je použita v jednom centru studie mírně vzácné onemocnění. Multi-centre design by zavést další proměnné do jakékoliv analýzy, a proto vyžadují větší čísla stále. Crossover zkušební návrhy jsou lepší než otevřené zkušební návrhy, ale způsobují potíže při náboru a tím i zaujatost výběru pacienta. Vyžadují také zdlouhavé vícenásobné vymývací fáze, což by představovalo etické problémy., Randomizované studie poskytují přesné odhady fyziologických vedlejších účinků, ale podceňují psychologické problémy s dodržováním léků / tablet. Shoda je významným faktorem v klinické praxi, zejména v asymptomatických podmínkách, jako je hyperlipidémie, a je nejlépe hodnocena v homogenních skupinách, kde lze nábor maximalizovat. Nábor do randomizovaných kontrolovaných studií (RCTs) od způsobilých pacientů je v našem centru asi 30% a méně, pokud je tato dobře informovaná skupina pacientů vnímána jako méně účinná., Proto, single-centrum po sobě jdoucích náboru prospektivní open trial design byl přijat ke snížení site nebo výběr zaujatost, maximalizovat nábor a vyhnout se nutnosti analyzovat výsledky podle záměru k léčbě. Rozsáhlé randomizované srovnávací studie jsou však nezbytné pro sledování počátečních nálezů tohoto typu studie.

V této studii, atorvastatin v dávkách 10-20 mg byl lepší simvastatin 20-40 mg-založené terapie, jako je snížení LDL-cholesterolu o více než zdvojnásobit dávku simvastatinu s/bez cholestyramin., Podobně snížila triglyceridy více než předchozí léčba a zvýšila HDL o 2-5% při nižších dvou dávkách více, než bylo dosaženo při předchozí terapii. Tyto výsledky jsou lepší při nižších, ale ne vyšších dávkách než ve studii srovnávacích křivek statinů v obecné populaci, která ukázala ekvivalenci 10 mg atorvastatinu a 20 mg simvastatinu.4

V této studii byla účinnost atorvastatinu 80 mg významně nelišily od kombinace terapie, snížení LDL-cholesterolu o 45%±18%5,6 oproti 60% je vidět na začátku studie.,7 u atorvastatinu 80 mg bylo zaznamenáno snížení HDL o 11% ve srovnání s výchozími hodnotami s širokými jednotlivými variacemi. Podobné účinky na HDL byly pozorovány ve studii CURVES.4 Tato skupina již dříve zveřejnila údaje o účincích 80 mg atorvastatinu po dobu 3 měsíců u 63 pacientů ve srovnání s kombinovanou terapií fenofibrát-simvastatin.,5 Zejména lipidové parametry měl lepší trochu s triple terapie ve srovnání se statiny-colestipol kombinované terapii, což naznačuje, že buď cholestyraminu terapie zasahuje do vstřebávání jiných léků, nebo že pacient souladu s cholestyramin bylo horší, než přiznal.

účinky atorvastatinu na triglyceridy pozorované ve studii u 56 hypertriglyceridemických pacientů byly v této studii reprodukovány. Atorvastatin snížil triglyceridy výrazně více než předchozí terapie ve všech dávkách.,8 snížení Triglyceridů je vlastnost všech statiny a závislé na obou bazální hladiny triglyceridů, a účinnost ve snižování LDL9 prostřednictvím opatření na apolipoprotein B metabolismus,10, tak tato akce by mohla být částečně vysvětlena větší snížení LDL účinnost atorvastatinu.

existuje jen málo údajů o účincích atorvastatinu na neklasické rizikové faktory aterosklerózy.11 ačkoli lipoprotein (a) a fibrinogen jsou již dlouho stanoveny jako kardiovaskulární rizikové faktory, s relativním zvýšeným rizikem 1,3–2.,2 pro koncentrace >30 mg/dl a >3,5 g/l, respektive, žádné pokusy prokázaly, že snížení těchto rizikových faktorů může sama vést k prospěchu.12 Jsme již dříve ukázaly v podskupině 89 pacientů z této studie, že atorvastatin zvyšuje medián plazmatické koncentrace fibrinogenu na 12 týdnů o 22,2%.13 Některé neoficiální zprávy ve studiích u pacientů s familiární hypercholesterolemií se domnívají, že atorvastatin může zvýšit fibrinogenu o 28% na 80 mg jednou denně a o 63% při podání 40 mg dvakrát denně na 4-6 týdnů.,14 to se však liší od údajů získaných v randomizovaných kontrolovaných studiích s atorvastatinem za použití různých časových měřítek a různých populací pacientů, které vykazují 5% nárůst po 52 týdnech a malý účinek po 16 týdnech.3,8,14 existují neoficiální důkazy o podobném, i když menším akutním účinku simvastatinu, 15 ale toto opět nebylo replikováno ve větších studiích. Kompletní zjištění z této studie podporují naše dřívější údaje a potvrzují rozdíl mezi atorvastatinem a simvastatinem v účincích na fibrinogen., Oblast hematoreologických účinků látek snižujících hladinu lipidů je zmatená a vyžaduje další studium. Účinek pozorovaný v této studii by mohl být přechodný, omezený na pacienty s genetickou hyperlipidaemií, marker menší spotřeby fibrinogenu po stabilizaci ateromatózních plaků nebo marker mírné dysfunkce jater. Jeho dlouhodobý význam je také nejasný a očekávají se údaje o účincích atorvastatinu na progresi a události koronárních arteriálních onemocnění.

údaje o účincích atorvastatinu na lipoprotein (Lp) (a) jsou omezené., Nižší hodnoty byly v této studii vyloučeny z analýzy kvůli problémům s reprodukovatelností výsledků LP (a) testů. V této studii atorvastatin snížil Lp(a) méně než simvastatin, když byly zváženy hladiny Lp (a) >15 mg/dl. Dříve jsme ukázaly, že dávka 10 mg atorvastatinu může zvýšit plazmatické Lp(a) u pacientů nad klinicky významný práh plazmatické koncentrace 30 mg/dl (0,3 g/l), ale v kompletní studii atorvastatin snižuje Lp(a) nižší, než simvastatin (27% vs. 30%), ale jednotlivé odpovědi byly velmi variabilní.,16,17 v předchozích publikacích mělo 8,13 atorvastatinu podobné účinky na Lp (a) jako simvastatin, i když rozptyl testu při nízkých koncentracích by zředil jakékoli rozdíly.

profil vedlejších účinků atorvastatinu byl podobný profilu jiných statinů v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích v běžné populaci.18 naše výsledky jsou však v rozporu s tímto, což ukazuje 10-36% výskyt nežádoucích účinků s atorvastatinem závislým na dávce u pacientů se závažnou hyperlipidémií., Jeden pacient utrpěl vážné myositis hraničící rhabdomyolýza s 10 mg atorvastatinu, ale ona se zcela zotavil. Všichni pacienti neměli žádné předchozí problémy s léčbou simvastatinem, ačkoli čtyři hlásili snížení příznaků myalgie a dva hlásili snížené bolesti hlavy při zastavení simvastatinu., To je velmi vyhovující a dlouho-utrpení populace pacientů více pravděpodobné, že tolerovat vedlejší účinky, vzhledem k minulé historii koronární arteriální choroby v rodině, a tak by se očekávat, že podceňují výskyt vedlejších účinků, a být více ochotni zastavit léčbu s hypolipidemické agent. Prudký nárůst v klinické nežádoucí účinky by se očekávat, že při vyšších dávkách léků, které jsou potřebné k řízení dostatečně mnoho pacientů s familiární hypercholesterolemií, a to byl viděn s oběma režimy., Přesto byl profil vedlejších účinků atorvastatinu horší než režimy založené na simvastatinu ve všech dávkách v této studii s předvídatelně většinou vedlejších účinků v dávce 80 mg. Existuje několik srovnávací údaje u tohoto typu pacientů na vyšších dávkách simvastatinu se používá v pěti pacientů (80 mg) v této studii, ale v jedné malé studii simvastatin 80 mg a 160 mg, zaznamenaly podobný nárůst vedlejší účinky, v dávce 160 mg denně.19 výskyt nežádoucích účinků se simvastatinem 80 mg byl srovnatelný s výskytem 40 mg.,19 vedlejší účinek profil atorvastatinu lišily od očekávání v tom, že 5% pacientů hlášeny kožní vyrážky, včetně jednoho případu, erythema nodosum, 4% bolesti kloubů nebo otoky kloubů a 3% tělesné hmotnosti (>3 kg za 3 měsíce), stejně jako další uznávané vedlejší účinky léčby statiny. Úloha biochemicky definovaných vedlejších účinků je v praxi obtížné stanovit, protože velké zvýšení CK jsou vzácné v nepřítomnosti rabdomyolýzy a zvýšení CK má malou korelaci s výskytem myalgie., Velké zvýšení ALT (>165 IU/l; 3×Horní referenční limit) se používají jako možné ukazatele hepatitidy vyvolané léky a jsou indikací pro přerušení farmakoterapie. Ty byly pozorovány u šesti (3%) pacientů s atorvastatinem, což znamená, že tento lék může vyžadovat častější počáteční sledování než terapie založené na simvastatinu.,

stručně řečeno, atorvastatin je účinnější, v nižších dávkách, než simvastatin pro léčbu případy závažné hyperlipidémie, ale to přijde za cenu možného zvýšení vedlejších účinků a fibrinogenu, snížení HDL v 80 mg a menší snížení Lp(a).