Embryologie varlat rozvoj
embryologie varlat rozvoj je zásadní pro pochopení nejčastějších teorií, které vysvětlují, kryptorchismus.
Krátce po 6 týdnech gravidity, testis-stanovení SRY genu na chromozomu Y přímo ovlivňuje diferenciaci indiferentní gonáda do varlat. Zárodečné buňky se nacházejí v zárodečném hřebenu v blízkosti ledvin v retroperitoneu., Kolem 6-7 týdnů těhotenství, Sertoliho buňky rozvíjet a vylučují mülleriální inhibiční látky (MIS; také známý jako antimüllerian hormonu ), což vede k regresi ženských pohlavních orgánů.
asi 9 týdnů těhotenství, Leydigovy buňky produkující testosteron, který podporuje vývoj wolfova vývodu potrubí do části mužského pohlavního ústrojí. Současně, varlat organizuje jako samostatný orgán s jeho výraznou semenotvorných tubulů obklopených cévami a zapouzdřeny do tunica albuginea., Vzhledem k diferenciálnímu růstu plodu se varlata pohybují do pánve, v blízkosti vnitřního kruhu.
varlata zůstává v retroperitoneální poloze až do 28 týdnů těhotenství, kdy začíná inguinální sestup varlat. Většina varlat dokončila sestup do šourku o 40 týdnů těhotenství.,
Teorie patofyziologie kryptorchismus
Několik potenciálních vysvětlení patofyziologie kryptorchismus byly navrženy, včetně gubernacular abnormality, snížení nitrobřišního tlaku, vnitřní varlat nebo nadvarlat abnormality, a endokrinní abnormality, stejně jako anatomické anomálie (např. vláknité kapely, v tříselného kanálu, nebo abnormální uspořádání cremasteric svalových vláken).
gubernaculum testis je struktura, která přikládá spodní část tunica vaginalis na dno šourku., Na gubernaculum je myšlenka k pomoci v sestupu varlat rozšířením tříselného kanálu a vedení varlat dolů do šourku. Proto bylo navrženo, že anomálie v této příloze mohou přispět k kryptorchidismu.
Kryptorchismus je běžné u pacientů s prune belly syndrom, a ti s gastroschíza; oba jsou spojeny s snížení nitrobřišního tlaku. Teorie založená na snížených tlacích však nevysvětlila většinu případů kryptorchidismu.,
Další teorie testikulární maldescence byla založena na vnitřních testikulárních nebo epididymálních abnormalitách. Několik studií ukázalo, že zárodečný epitel maldescended varlat může být histologicky abnormální. Neplodnost je spojena s kryptorchismus, a riziko neplodnosti se zvyšuje se stupněm maldescent.
navíc přibližně 23-86% maldescended varlat bylo spojeno s nějakou formou epididymální abnormality., Studie prokázaly zvýšení stupně epididymálních abnormalit u intraabdominálních varlat ve srovnání s mírnými případy kryptorchidismu. Sharma et al hlášeny 8% výskyt kompletní testikulární disociace v buys s kryptorchidismem.
Abnormality v hypotalamo-hypofyzární-gonadální osy byly postuloval jako možné vysvětlení anomálie sestupu varlat a abnormální zárodečné buňky vývoje. Studie endokrinních studií na zvířatech a na lidech zcela nezjistily patofyziologii testikulárního maldescentu., Příčinná hormonální abnormalita může být nalezena na různých úrovních. Že stav nejčastěji postihuje jednu stranu uvádí, že endokrinní anomálie může být částečně zodpovědný, ale není zcela vysvětlit, proč varlat není sestoupí normálně.
Probíhající výzkum
molekulární mechanismy, které nově stanovena varle sestupuje ze své polohy v zadní části břicha do šourku je složitý proces, který pravděpodobně zahrnuje více genetické, hormonální, environmentální a stochastických faktorů., I když komplexní vysvětlení dosud nebyl objasněn, několik pozorování naznačují, že určité genetické lokusy, hrají důležitou roli v normální testikulární sestup a výskyt kryptorchismus.
modely pro studium kryptorchidismu zahrnují experimenty u vyřazených myší. Homozygotní mutanty pro ztrátu HOXA10 a HOXA11 vykazují kryptorchidismus. Oba geny jsou členové rodiny homeobox genů, které jsou vysoce konzervována v průběhu evoluce, a které hrají klíčovou roli v předozadní rozmístění na vyvíjející se embryo., Brzy orchiopexy zachrání hoxa11 mutanty z neplodného stavu. Polymorfismy HOXA10 byly nalezeny v populacích lidských kryptorchidů, ačkoli jejich funkční význam ještě nebyl stanoven.
V literatuře, velká pozornost byla zaměřena na insulinlike faktor 3 (INSL3) a jeho receptor, leucin-rich repeat-obsahující G protein-coupled receptor 8 (LGR8), také odkazoval se na jako relaxin rodiny peptid receptor 2 (RXFP2), nebo G-protein–coupled receptor ovlivňující sestup varlat (VELKÝ)., Homozygotní knockouty INSL3 nebo LGR8 vedou k fenotypu bilaterálních intraabdominálních varlat. Stejně jako u modelu murine HOXA11 umožňuje raná orchiopexie INSL3-geneticky deficientních myší vývoj plodnosti.
i když někteří se domnívají, že mutace v INSL3 genu nemusí hrát podstatnou roli v lidském kryptorchismus, missense mutace v INSL3 byl nalezen u pacienta s kryptorchismus; tato mutace způsobuje nonconservative aminokyselinové substituce., Dosud nebyla provedena studie proof-of-princip, aby se zjistilo, zda tato mutace INSL3 vede k kryptorchidismu.
Ayers et al, podávání zpráv o rodiny, v níž čtyři kluci měli izolovaných bilaterální kryptorchismus, která byla identifikována homozygotní missense varianty v RXFP2 ve všech čtyřech postižených chlapců, s heterozygotnosti v rodiče. Nebyla nalezena žádná jiná varianta s odkazem na biologii varlat. Funkční analýza prokázala, že variantní protein měl špatnou expresi povrchu buněk a nedokázal se vázat na INSL3., Výsledky podpořily názor, že recesivní varianty v RXFP2 jsou základem familiárního kryptorchidismu.
lgr8 polymorfismy byly identifikovány jak u kryptorchidů, tak u zdravých lidských populací. Jedna z mutací receptorů nalezených u kryptorchidního pacienta vyloučila odpověď na stimulaci ligandu in vitro.
Při hledání genetické příčiny kryptorchizmu, další oblasti zájmu patří Y-chromozomu microdeletions, zvýšenou aktivitu aromatázy, a abnormality v Wilms nádoru gen (WT1).