VAROVÁNÍ
součástí „OPATŘENÍ“ Bod
bezpečnostní OPATŘENÍ
Akutní Selhání Ledvin
Případy akutního renálního selhání byly hlášeny u pacientů se základním onemocněním ledvin, kteří obdrželi nevhodně vysoké dávky FAMVIR pro jejich úroveň funkce ledvin. Snížení dávky se doporučuje při podávání přípravku FAMVIR pacientům s poruchou funkce ledvin .,
informace o poradenství pro pacienty
radí pacientovi, aby si přečetl označení pacienta schválené FDA (informace o pacientovi).
neexistují žádné důkazy o tom, že by přípravek FAMVIR ovlivnil schopnost pacienta řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti, u kterých se během užívání přípravku FAMVIR vyskytnou závratě, ospalost, zmatenost nebo jiné poruchy centrálního nervového systému, by se však měli zdržet řízení nebo obsluhy strojů.
Protože FAMVIR obsahuje laktózu (FAMVIR 125 mg, 250 mg a 500 mg tablety obsahují laktózu 26.9 mg, 53.7 mg and107.,4 mg, v tomto pořadí), pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, závažnou deficiencí laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by měli být poučeni, diskutovat se svým poskytovatelem zdravotní péče před přijetím FAMVIR.
Herpes Labialis (Opary)
Pacienti by měli být poučeni, aby zahájit léčbu v nejranějších známkou nebo příznakem recidivy oparů (např. mravenčení, svědění, pálení, bolest, nebo léze). Pacienti by měli být poučeni, že léčba oparů by neměla překročit 1 dávku. Pacienti by měli být informováni, že FAMVIR není lékem na opary.,
genitální Herpes
pacienti by měli být informováni, že FAMVIR není lékem na genitální herpes. Neexistují žádné údaje, které by hodnotily, zda FAMVIR zabrání přenosu infekce na ostatní. Protože genitální herpes je pohlavně přenosná nemoc, pacienti by se měli vyhnout kontaktu s lézemi nebo pohlavním stykem, pokud jsou přítomny léze a/nebo příznaky, aby se zabránilo infekci partnerů. Genitální herpes je často přenášen v nepřítomnosti příznaků asymptomatickým virovým vylučováním. Pacienti by proto měli být poučeni, aby používali bezpečnější sexuální praktiky.,
Pokud je indikována epizodická léčba recidivujícího genitálního herpesu, je třeba pacientům doporučit zahájit léčbu při prvním příznaku nebo příznaku epizody.
neexistují žádné údaje o bezpečnosti nebo účinnosti chronické supresivní terapie delší než 1 rok.
Herpes Zoster (pásový opar)
neexistují žádné údaje o léčbě zahájené více než 72 hodin po nástupu vyrážky zoster. Pacientům by mělo být doporučeno zahájit léčbu co nejdříve po diagnóze herpes zoster.,
Neklinické Toxikologické
Karcinogeneze, Mutageneze, Poškození Fertility
Karcinogeneze
Two-rok dietní studie kancerogenity s famciclovir byly provedeny u potkanů a myší. Zvýšení incidence prsní adenokarcinom (společný nádor v zvířata tohoto kmene) byla pozorována u samic potkanů léčených vysokými dávkami 600 mg/kg/den (1.1-4,5 x lidské systémová expozice při doporučené celkové denní perorální dávka v rozmezí mezi 500 mg a 2000 mg, na základě plochy pod křivkou plazmatických koncentrací srovnání pro penciclovir)., Žádné zvýšení výskytu nádorů byly hlášeny u samců potkanů v dávkách až do 240 mg/kg/den (0,7 až 2,7 x lidské AUC), nebo u samců a samic potkanů v dávkách až do 600 mg/kg/den (0,3 až 1,2 x lidské AUC).
Mutageneze
Famciclovir a penciklovir (aktivní metabolit famciclovir) byly testovány pro genotoxický potenciál v baterii in vitro a in vivo testech. Famciclovir a penciclovir byly negativní in vitro testy na genové mutace v bakteriích (s. typhimurium A E., coli) a neplánovaná syntéza DNA v buňkách savců HeLa 83 (v dávkách až 10 000 a 5 000 mcg/deska). Famciclovir byl také negativní v testu lymfomu myši l5178y (5000 mcg / mL), mikronukleovém testu myší in vivo (4800 mg/kg) a dominantní smrtící studii potkanů (5000 mg/kg). Famciclovir indukované zvýšení polyploidie v lidských lymfocytech in vitro v nepřítomnosti chromozomální poškození (1200 mcg/mL). Penciclovir byl pozitivní v testu lymfomu myši l5178y pro genovou mutaci / chromozomální aberace s metabolickou aktivací a bez ní (1000 mcg/mL)., U lidských lymfocytů způsobil penciclovir chromozomální aberace v nepřítomnosti metabolické aktivace (250 mcg/mL). Penciclovir způsobil zvýšený výskyt mikrojader v myší kostní dřeně in vivo při intravenózním podání v dávkách vysoce toxický pro kostní dřeň (500 mg/kg), ale ne, když se podává orálně.
poruchy Plodnosti
byla pozorována Testikulární toxicita u potkanů, myší a psů byla po opakovaném podání famciclovir nebo penciclovir., Změny varlat zahrnovaly atrofii semenných tubulů, snížení počtu spermií a/nebo zvýšený výskyt spermií s abnormální morfologií nebo sníženou motilitou. Stupeň toxicity pro reprodukci mužů souvisel s dávkou a délkou expozice. U samců potkanů byla po 10 týdnech podávání pozorována snížená plodnost při dávce 500 mg / kg / den (1, 4 až 5, 7 x AUC u lidí). No observable effect level pro spermií a testikulární toxicita u potkanů po chronickém podávání (26 týdnů) byla 50 mg/kg/den (0,15 do 0,6 x lidské systémové expozice na základě porovnání AUC)., Byla pozorována testikulární toxicita po chronickém podávání myším (104 týdnů) a psů (26 týdnů) v dávce 600 mg/kg/den (0,3 až 1,2 x lidské AUC) a 150 mg/kg/den (1,3 5,1 x lidské AUC), respektive.
Famciclovir neměl žádný vliv na reprodukční výkonnost nebo fertilitu u samic potkanů v dávkách až 1000 mg/kg/den(2.7 10.8 x lidské AUC).,
Dvou placebem kontrolovaných studiích u celkem 130 jinak zdravých mužů s normální spermií profil v průběhu 8-týdenního základního období a opakující se genitální herpes užívajících perorální FAMVIR (250 mg dvakrát denně) (n=66) nebo placebo (n=64) terapie po dobu 18 týdnů, neprokázaly žádné významné účinky na počet spermií, motilitu nebo morfologii v průběhu léčby nebo v průběhu 8-week follow-up.
Použití V Konkrétní Populaci
Těhotenství
Těhotenství Kategorie B
Po perorálním podání, famciclovir (proléčivo) je konvertován na penciklovir (aktivní lék)., Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie podávání famcicloviru nebo pencicloviru těhotným ženám. Žádné nežádoucí účinky na embryofetální vývoj byly pozorovány v reprodukční studie na zvířatech s použitím famciclovir a penciclovir na vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky (MRHD) a expozice člověka. Protože studie reprodukce zvířat nejsou vždy prediktivní pro lidskou odpověď, famciclovir by měl být používán během těhotenství pouze v případě potřeby.
ve studiích reprodukce na zvířatech dostávaly těhotné krysy a králíci perorální famciklovir v dávkách (do 1000 mg/kg / den), které poskytovaly 2, 7 až 10.,8krát (krysy) a 1, 4 až 5, 4krát (králíci) lidská systémová expozice na základě AUC. Na vývoj embrya a plodu nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. V jiných studiích, těhotné krysy a králíci dostávali intravenózní famciclovir v dávkách (360 mg/kg/den) 1,5 až 6 krát (u potkanů) a (120 mg/kg/den), 1.1 až 4,5 krát (králíci) nebo penciclovir v dávkách (80 mg/kg/den) 0,3 do 1,3 násobku (potkanů) a (60 mg/kg/den) 0,5-2,1 krát (králíci) MRHD na základě plochy povrchu těla srovnání. Na vývoj embrya a plodu nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky.,
Expozice během Těhotenství podávání Zpráv
sledování matky a plodu výsledků těhotných žen vystavených FAMVIR, Novartis Pharmaceuticals Corporation udržuje FAMVIR Těhotenství systém podávání Zpráv. Lékaři se vyzývají, aby nahlásili své pacienty voláním 1-888-NOW-NOVA (669-6682).
kojící matky
není známo, zda se famciclovir (prodrug) nebo penciclovir (aktivní léčivo) vylučují do lidského mléka. Po perorálním podání famciclovir kojících potkanů, penciclovir byl vylučován do mateřského mléka v koncentracích vyšších než v plazmě., Neexistují žádné údaje o bezpečnosti přípravku FAMVIR u kojenců. FAMVIR by neměl být používán u kojících matek, pokud potenciální přínos převáží potenciální rizika spojená s léčbou.
pediatrické použití
účinnost přípravku FAMVIR nebyla u dětských pacientů stanovena. Farmakokinetický profil a bezpečnostfamcikloviru (experimentální granule smíchané s orasweet® nebo tabletami) byly studovány ve 3 otevřených studiích.,
Studie 1 byly farmakokinetické a bezpečnostní studie u kojenců od 1 měsíce do <1 rok věku, kteří měli aktivní herpes simplex virus (HSV), infekce, nebo kteří jsou v ohrožení pro HSV infekce. Osmnáct jedinců byli zařazeni a dostal jednotlivou dávku famciclovir experimentální granule smíchané s OraSweet na základě tělesné hmotnosti pacienta (dávky v rozmezí od 25 mg do 175 mg). Tyto dávky byly vybrány tak, aby poskytovaly penciclovir systémové expozici podobné penciclovir systémové expozice pozorované u dospělých po podání dávek 500 mg famciklovir., Účinnost a bezpečnost famcicloviru nebyla stanovena jako supresivní terapie u kojenců po novorozeneckých infekcích HSV. Kromě toho nelze účinnost extrapolovat z dospělých na kojence, protože u dospělých neexistuje podobné onemocnění. Proto se famciclovir nedoporučuje u kojenců.
Studie 2 byla otevřená farmakokinetická, opakovaném bezpečnostní studie famciclovir experimentální granule smíchané s OraSweet v děti od 1 do <12 let věku s klinicky podezření na HSV nebo varicella zoster virus (VZV) infekce., Padesát jedna subjektů bylo zařazeno do farmakokinetické části studie a dostalo jednu dávku famcicloviru upravenou tělesnou hmotností (dávky se pohybovaly od 125 mg do 500 mg). Tyto dávky byly vybrány tak, aby poskytovaly penciclovir systémové expozici podobné penciclovir systémové expozice pozorované u dospělých po podání dávek 500 mg famciklovir. Na základě farmakokinetických údajů pozorovaných u těchto dávek u dětí byl navržen a použit nový dávkovací algoritmus založený na hmotnosti v rámci vícedávkové bezpečnostní části studie., Farmakokinetické údaje nebyly získány s revidovaným dávkovacím algoritmem založeným na hmotnosti.
do vícedávkové bezpečnostní části studie bylo zařazeno celkem 100 pacientů; 47 subjektů s aktivní nebo latentní infekcí HSV a 53 subjektů s neštovicemi. Pacienti s aktivní nebo latentní infekcí HSV dostávali famciclovir dvakrát denně po dobu 7 dnů. Denní dávka famcicloviru se pohybovala od 150 mg do 500 mg dvakrát denně v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta. Pacienti s neštovicemi dostávali famciclovir třikrát denně po dobu 7 dnů., Denní dávka famcicloviru se pohybovala od 150 mg do 500 mg třikrát denně v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta. Klinické nežádoucí účinky a abnormality laboratorních testů pozorované v této studii byly podobné těm, které byly pozorovány u dospělých., Dostupné údaje nejsou dostatečné pro podporu použití famciclovir pro léčbu dětí od 1 do <12 let věku s plané neštovice, nebo infekce způsobené HSV a to z následujících důvodů:
plané Neštovice
účinnost famciclovir pro léčbu plané neštovice nebyla stanovena v obou dětských nebo dospělých pacientů. Famciclovir je schválen pro léčbu herpes zoster u dospělých pacientů. Extrapolace údajů o účinnosti od dospělých s herpes zoster u dětí s neštovicemi by však nebyla vhodná., Ačkoli plané neštovice a herpes zoster jsou způsobeny stejným virem, nemoci jsou různé.
genitální Herpes
klinické informace o genitálním herpesu u dětí jsou omezené. Proto údaje o účinnosti od dospělých nemůžebýt extrapolován na tuto populaci. Dále famciclovir nebyl studován u dětí ve věku 1 až <12 let sv současné genitální herpes. Žádné z dětí ve studii 2 nemělo genitální herpes.,
Herpes Labialis
nejsou žádné farmakokinetické a bezpečnostní údaje u dětí od 1 do <12 let na podporu famciclovirdose, která poskytuje penciclovir systémové expozici srovnatelné s penciclovir systémové expozice u dospělých po upřeno podání dávky 1500 mg. Kromě toho nebyly získány žádné údaje o účinnosti u dětí ve věku 1 až <12 lets recidivující herpes labialis.,
Studie 3 byla otevřená, jednoramenná studie hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost a antivirovou aktivitu jedné 1500 mg (tři 500 mg tablety) famciclovir u dětí od 12 do <18 let věku s recidivující herpes labialis. Do studie bylo zařazeno celkem 53 subjektů; 10 subjektů ve farmakokinetické části studie a 43 subjektů v non-farmakokinetické části studie. Všechny zařazené subjekty vážily ≥40 kg., 43 subjektů zapsaných v nonpharmacokinetic část studie byla aktivní recidivující herpes labialis a získala jediný 1500 mg famciklovir do 24 hodin po nástupu příznaků (medián doby do zahájení léčby byla 21 hodin). Bezpečnostní profil famcicloviru pozorovaný v této studii byl podobný profilu pozorovanému u dospělých. Střední doba léčení pacientů s nezrušenými lézemi byla 5, 9 dne.,
Ve studii fáze 3 u dospělých, ve které pacienti dostávali jednorázové 1500 mg famciklovir nebo placebo, průměrná doba hojení u pacientů s non-přerušena léze byla 4, 4 dny v famciclovir 1500 mg v jedné dávce skupiny a 6.2 dnů ve skupině s placebem. Všimněte si, že v dospělé studii byla léčba zahájena pacienty do 1 hodiny po nástupu příznaků . Na základě výsledků účinnosti ve studii 3 se famciclovir nedoporučuje u dětí ve věku 12 až <18 let s recidivující herpes labialis.,
Geriatrické Použití
816 pacientů s herpes zoster v klinických studiích, kteří byli léčeni FAMVIR, 248 (30.4%) bylo ve věku ≥65 let a 103 (13%) bylo ve věku ≥75 let. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly ve výskytu nebo typech nežádoucích účinků mezi mladšími a staršími pacienty. 610 pacientů s recidivující herpes simplex (typ 1 nebo typ 2) v klinických studiích, kteří byli léčeni FAMVIR, 26 (4.3%) byla >65 let věku a 7 (1.1%) byla >75 let věku., Klinické studie FAMVIR u pacientů s recidivující genitální herpes nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 a více let ke stanovení, zda reagují odlišně ve srovnání s mladšími jedinci.
žádná úprava dávkování famcicloviru podle věku se nedoporučuje, pokud není narušena funkce ledvin . Obecně platí, že vhodná opatrnost by měla být vykonávána v administraci a monitorování FAMVIR u starších pacientů vzhledem k vyšší frekvenci snížené funkce ledvin a souběžné užívání dalších drog.,
Pacientů S poruchou funkce Ledvin
Zdánlivá plazmatická clearance renální clearance, a plazmatické eliminační konstantu z penciclovir snížil linearlywith snížení funkce ledvin. Po podání jedné 500 mg famciclovir perorální dávky (n=27) healthyvolunteers a dobrovolníkům s různým stupněm poškození ledvin (CLCR se pohybovala od 6, 4 do 138.,8 mL/min), následující výsledky byly získány (Tabulka 4):
Tabulka 4 Farmakokinetické Parametry Penciclovir u Subjektů s Různým Stupněm poruchy funkce Ledvin
V opakovaném studiu famciclovir prováděny u subjektů s různým stupněm poruchy funkce ledvin (n=18), farmakokinetika penciclovir byly srovnatelné s hodnotami po jednotlivé dávce.
u pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávkování .,
Pacientů S poruchou funkce Jater
Mírné nebo středně závažnou poruchou funkce jater (chronické hepatitidy , chronické zneužívání ethanolu , nebo primární biliární cirhóza ) neměla žádný vliv na rozsah dostupnosti (AUC) penciclovir po jednorázové dávce 500 mg famciklovir. Nicméně, tam bylo 44% pokles v penciclovir průměrné maximální plazmatické koncentrace (Cmax) a čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace (tmax) byl navýšen o 0,75 hodiny, u pacientů s poruchou funkce jater v porovnání s normálními dobrovolníky. U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávkování., Farmakokinetika pencikloviru nebyla hodnocena u pacientů se závažným poškozením jater. Konverze famciclovir na aktivní metabolit penciclovir může být narušena u těchto pacientů, což má za následek nižší plazmatické koncentrace penciklovir, a tím případně snížit účinnost famciclovir .,
Černá A Afrických Amerických Pacientů
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii prováděné v 304 imunokompetentních černé a Afrických Amerických dospělých pacientů s recidivující genitální herpes, tam byl žádný rozdíl v mediánu času na léčení mezi pacienty, kteří dostávali FAMVIR nebo placebo. Obecně byl profil nežádoucích účinků podobný profilu pozorovanému v jiných klinických studiích FAMVIR u dospělých pacientů . Význam těchto výsledků studie pro jiné indikace u černých a afroamerických pacientů není znám .