jak Angiotensin II způsobuje poškození ledvin?,

na Základě několika důležitých klinických studiích, Sedmé Zprávě Společného Národního Výboru pro Prevenci, Odhalování, Hodnocení a Léčbu Vysokého Krevního Tlaku, 7 (JNC 7) schvaluje použití inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE inhibitory) a/nebo blokátory receptorů angiotensinu (o arb) v léčbě první linie pro léčbu hypertenze u pacientů s chronickou renální insuficiencí, u diabetických pacientů s proteinurií, a v černé pacientů s renální insuficiencí a proteinurií, protože tyto látky se objevují poskytnout renoprotection v těchto podmínkách.,1 pozorování, že látky, které interferují s renin-angiotensinového systému (RAS), může být užitečné u pacientů s renální insuficiencí se zdá na první pohled být v rozporu s intuicí, protože mnoho pacientů s chronickou renální insuficiencí jsou objem-expanded, který působí na inhibici RAS. Nicméně, při renální insuficienci, jiné mechanismy, které stimulují renin mohou být zapojeny, včetně intrarenal mikrovaskulární onemocnění způsobující ischemii, hyperurikémie, a nízké 1, 25-dihydroxyvitamin D úrovní., Poškození ledvin také aktivuje renální aferentní nervy ke stimulaci β-adrenergního výstupu z centrálního nervového systému, který může stimulovat uvolňování reninu. Aktivace místních RAS bylo také prokázáno, že v poškození ledvin, což je indikováno upregulace ACE a infiltraci leukocytů vyjádření angiotenzin II.2

různé mechanismy navrhla které se angiotensin II způsobuje poškození ledvin., Angiotensin II může způsobit poškození ledvin vyvolané tlakem díky své schopnosti indukovat systémovou a glomerulární hypertenzi nebo způsobit poškození ledvin vyvolané ischemií sekundární k intrarenální vazokonstrikci a sníženému průtoku krve ledvinami. Angiotensin může také způsobit tubulární poranění sekundární k proteinurii indukované angiotensinem., Angiotenzin II také aktivuje renálních fibroblastů, aby se stal myofibroblastů, stimuluje produkci profibrotic cytokin TGF-β indukuje oxidační stres, stimuluje chemokines a osteopontinu, který může způsobit lokální zánět a stimuluje cévní a mesangiální buněčnou proliferaci a hypertrofii. Společně tyto údaje poskytují vynikající zdůvodnění pro blokování RAS u subjektů s onemocněním ledvin, protože angiotensin II má hemodynamické a nehemodynamické mechanismy, kterými může způsobit poškození ledvin.,

mechanismus, kterým je blokování RAS ochranné, zůstává kontroverzní. Podstatné údaje, především ve studiích diabetických subjektů a/nebo subjektů s renální insuficiencí, naznačují, že blokování RAS zpomaluje poškození ledvin prostřednictvím cest závislých na krevním tlaku (BP) a nezávislých na BP.3,4 V kontrastu, studie v několika experimentálních modelech onemocnění ledvin naznačují, že větší ochranu inhibitorů ACE je způsobena lepší kontinuální ovládání BP, což není evidentní jedné denní BP měření.,5-8 V remnant kidney model progresivní onemocnění ledvin, například, renoprotection přímo koreluje s kontinuální 24-hodinovou systolický tlak měření, bez ohledu na to, zda látky, které blokují RAS jsou používány.6 několik klinických studií, včetně nedávné studie ALLHAT, je v souladu s kritickou, ne-li hlavní úlohou přísné kontroly BP při zpomalení onemocnění ledvin.,9

Pro lepší pochopení, co složkou poškození ledvin je způsobeno tím, hypertenzní účinky angiotensinu II, již dříve jsme zkoumali histologické změny vyskytující se v ledvinách 1-clip 2-ledvin modelu hypertenze.10 u tohoto modelu, u kterého je známo, že hladiny cirkulujícího angiotensinu II jsou zvýšené, jsme zjistili, že poškození ledvin bylo pozorováno téměř výhradně u hypertenzních ledvin (bez klipu), zatímco oříznutá ledvina vykazovala minimální změny.,10 Tyto studie byly v souladu s hypotézou, že poškození ledvin vyvolané exogenním angiotensinem II bylo primárně způsobeno jeho schopností indukovat systémovou hypertenzi. Ačkoli druhá studie podporovala mechanismus tlaku jako primární prostředek, kterým angiotensin II způsobuje poškození ledvin, nebyl stanoven stupeň BP distální ke klipu.

elegantní studie v této otázce hypertenze Mori a Cowley se zabývala tím, zda hlavní příčinou poškození ledvin vyvolaného exogenním angiotensinem II je zvýšení BP.,11 autoři infuzi angiotensinu II na krysy a pak použil servo-control technika k udržení BP neustále v normálním rozmezí tak, aby mohli být v porovnání s sham a angiotenzin II-infuze kontroly.11 potkanů podaných angiotensinem II vykazovalo juxtamedulární glomerulární poranění, tubulární nekrózu a intersticiální fibrózu ve vnější medulární oblasti ledvin. Zvířata, jejichž tlak byl kontrolován, měla menší (10% až 15%) stupeň poranění kvůli nonpresorovým účinkům angiotensinu II., U zvířat naplněná angiotenzin II, tam byl také mírné glomerulární zranění ve vnější kůře, které nebylo zabráněno tím, že řídí BP pomocí servo-control metody.11

výsledky uvedené v této studii zdůrazňují důležitost snížení systémového BP jako prostředku k ochraně ledvin. To bude pravděpodobně nejdůležitější v podmínkách, kdy je narušena renální AUTOREGULACE., Obvykle, zvýšení systémového TK, je brzděný vazokonstrikci vas afferens a interlobulární arterie, což zabraňuje přenosu zvýšené systémové tlaky na glomerulární a peritubulární kapilární postele. Nicméně, renální autoregulace je poměrně neefektivní ve vnější dřeň, což vysvětluje, proč se této oblasti je obzvláště citlivé na tlak-indukované zranění a naznačuje, proč to byl hlavní stránky zranění v angiotenzin II-infuze potkanů ve studii Mori a Cowley.,11 Aferentních arteriol vazokonstrikce v reakci na zvýšení systémové BP také se zdá být narušena u pacientů s chronickým onemocněním ledvin, v černé s hypertenzí a renální insuficiencí a u diabetických jedinců.5 schopnost ACE inhibitorů a o arb nižší systémový tlak na snížení přenosu tlaku do glomerulů, spolu se schopností tyto látky k dalšímu snížení glomerulární tlak uvolněním eferentní arteriole, může vysvětlit mnohé výhody těchto látek v těchto podmínkách., Kromě toho, skutečnost, že autoregulace je narušena v onemocnění ledvin a diabetes může také vysvětlit, proč nižší BP cílové úrovně byly doporučeny pro tyto podmínky na základě výsledků z klinických studií.1

mechanismus pro poranění způsobené angiotensinem II zprostředkované stresorem nebyl v této studii stanoven., Jedním z významných možností je, že to byl zprostředkován ischemie, protože existuje několik zvířecích modelů (např. cyklosporin nefropatie, obstrukční nefropatie, hypokalemická nefropatie), v němž hypoxie je myšlenka být zmírňování poškození ledvin a v které blokují RAS bylo prokázáno, že být ochranný.

několik upozornění stojí za zvážení ve vztahu ke studii., Za prvé, je možné, že některé z nonpressor-zprostředkované ledvin zranění byli také vyvolané tlakem závislé mechanismy, protože servo-control nebyl zahájen až 18 hodin po infuzí angiotenzinu II a renální perfuzní tlak byl vyšší (7 mm Hg), i když ne statisticky, než sham-operated kontrolu. Za druhé, návrh studie, ve které byl perfuzní tlak renální arterie snížen na normální hladiny, mohl být očekáván, že rozšíří jakoukoli renální ischemii indukovanou angiotensinem II., Konečně je důležité si uvědomit, že posouzení poškození ledvin ve studii Mori a Cowley11 zahrnovalo pouze měření hrubých lézí. Je známo, že angiotenzin II může také vyvolat jemné změny v renálních cév, glomerulů a tubulointersticiální oblastech,12 a měření arteriol, hypertrofie, intrarenal zánět a endoteliální obratu nebyly provedeny. Bylo také hlášeno, že antiglomerulární zahušťování závislé na angiotensinu II se vyskytuje nezávisle na BP v modelu mírné hyperurikémie.,13 nedávné studie zase naznačují, že vývoj těchto preglomerulárních vaskulárních lézí může vést k rozvoji hypertenze citlivé na sůl.14 Tudíž, zatímco ledvin, progrese může do značné míry záviset na presorické závislé mechanismy angiotenzinu II, a jiné non-presorické mechanismy, které se angiotenzin II ovlivňuje ledviny by mohlo mít významné dlouhodobé důsledky na krevní tlak a kardiovaskulární onemocnění.

názory vyjádřené v tomto úvodníku nemusí být nutně názory editorů nebo Americké asociace srdce.,

Poznámky pod čarou