Můžeme konečně vědět, co způsobuje Alzheimera – a jak to zastavit

Tím, že Debora Mackenzie

Jessica Wilson/Science Photo Library

PO celá desetiletí zklamání, možná máme novou stopu na boj proti Alzheimerovy choroby., Přesvědčivé důkazy o tom, že stav je způsoben bakterií zapojené v onemocnění dásní by mohly být hra měnič v řešení jednoho z medicíny je největší tajemství, a vést k efektivní léčbu nebo i vakcíny.

vzhledem k tomu, že populace stárly, demence vyletěla, aby se stala pátou největší příčinou úmrtí na světě. Alzheimerova choroba představuje asi 70 procent těchto případů (viz „Co je Alzheimerova choroba“), přesto nevíme, co ji způsobuje., Stav, který má za následek progresivní ztrátu paměti a kognitivní funkce, obvykle více než deset let, je zničující jak pro ty, kteří ji mají, tak pro své blízké.

stav často zahrnuje akumulaci dvou typů proteinů-nazývaných amyloid a tau-v mozku. Jak tyto patří mezi nejstarší fyzické příznaky onemocnění, což vede hypotéza od roku 1984 bylo, že podmínka je způsobena vadným kontrolu těchto proteinů, zejména amyloidu, který se hromadí tvořit velké, lepkavé plaky v mozku.,

převážná část výzkumu porozumění a léčby Alzheimerovy choroby se soustředila na tuto „amyloidní hypotézu“. Obrovské sumy peněz byly investovány do experimentů zahrnujících myši geneticky modifikované k produkci amyloidu a do vývoje léků, které blokují nebo ničí amyloidní proteiny nebo někdy degradované spleti tau.

bylo jasné, že tento přístup nefunguje. Jen v roce 2018 vynaložily americké Národní zdravotnické ústavy na výzkum Alzheimerovy choroby 1, 9 miliardy dolarů., Podle nedávné studie však míra selhání vývoje léků pro Alzheimerovu chorobu byla 99 procent.

někteří začali zpochybňovat amyloidní hypotézu. Nedostatek výsledků byl umocněn objevem, že lidé-včetně některých ve svých 90 letech s výjimečnými vzpomínkami-mohou mít mozkové plaky a spleti bez demence. V hodnocení výzkumu k dnešnímu dni loňského roku, Bryce Vissel na University of Technology Sydney, Austrálie, dospěl k závěru, že není dostatek údajů, které naznačují, že „amyloid má centrální nebo jedinečnou úlohu v Alzheimera“.,

„bakterie v mozku nejsou výsledkem Alzheimerovou chorobou, ale mohou být příčinou“

V roce 2016, vědci zjistili, že amyloid se zdá fungovat jako sticky obrany proti bakteriím. Zjistili, že protein může působit jako anti-mikrobiální sloučenina, která zabíjí bakterie, a když se vstřikuje bakterií do mozku myší navržen k tomu, aby Alzheimerovu proteiny, plakety vyvinut kolem bakteriálních buněk přes noc.,

V době, tým řekl, že stále věřil, že amyloid sám šel, aby způsobit poškození mozku, Alzheimerovy choroby, ne bakterie. Ale spousta následných studií se zabývala mikroby. Bakterie byly nalezeny v mozcích lidí, kteří měli Alzheimerovu chorobu, když byli naživu. Nebylo však jasné, zda bakterie způsobily onemocnění, nebo byly jednoduše schopny vstoupit do mozku poškozeného Alzheimerovou chorobou.,

Více týmů byl výzkum Porphyromonas gingivalis, hlavní bakterie podílející se na onemocnění dásní, což je známý rizikový faktor pro Alzheimerovu chorobu. Tak daleko, týmy zjistili, že P. gingivalis napadne a rozněcuje oblastech mozku postižených Alzheimerovou chorobou; to infekce dásní může zhoršovat příznaky u myší geneticky modifikovaných k Alzheimera, a že to může způsobit Alzheimerovy choroby-jako je zánět mozku, nervové poškození a amyloidní plaky u zdravých myší.,

zcela novou hypotézu

„Když věda konverguje z více nezávislých laboratoří, jako je tento, je velmi přesvědčivý,“ říká Casey Lynch z Cortexyme, farmaceutické firmy v San Franciscu.

Nyní vědci z Cortexyme a několik vysokých škol, oznámil, že našel dva toxické enzymy, které P. gingivalis používá ke krmení na lidské tkáně v 99 a 96% 54 lidské Alzheimerovy choroby mozku vzorků odebraných z hipokampu – oblast mozku důležité pro paměť (Science Advances, doi.org/gftvdt)., Tyto enzymy degradující bílkoviny se nazývají gingipainy a byly nalezeny ve vyšších hladinách mozkové tkáně, která měla také více fragmentů tau a tím i více kognitivního poklesu.

tým také našel genetický materiál od P. gingivalis v mozkové kůře – region zapojen do koncepční myšlení – ve všech třech Alzheimerovy mozek se podíval na to.

„Toto je první zpráva ukazuje P. gingivalis DNA v lidských mozků, a související gingipains ko-lokalizaci s plakety,“ říká Sim Singhrao na University of Central Lancashire, UK, který nebyl zapojen do studie., Její tým již dříve zjistil, že P. gingivalis aktivně napadá mozky myší s infekcemi dásní.

Když se Lynch a její kolegové podívali na vzorky mozku od lidí bez Alzheimerovy choroby, viděli, že někteří měli P. gingivalis a akumulaci bílkovin, ale na nízkých úrovních. Již víme, že amyloid a tau se mohou hromadit v mozku po dobu 10 nebo 20 let, než začnou Alzheimerovy příznaky. To, říká tým, ukazuje, že P. gingivalis se nedostane do mozku v důsledku Alzheimerovy choroby – ale může to být příčina.,

A. Dowsett, Veřejné Zdraví Anglie/Science Photo Library

Když se tým dal P. gingivalis onemocnění dásní na myši, to vedlo k infekci mozku, amyloid výroby, spleti tau protein a nervové poškození v regionech a nervy normálně postižených Alzheimerovou chorobou. To naznačuje, příčinných souvislostí, říká Lynch.

dodává, že P., gingivalis splňuje aktualizovaný soubor kritérií pro přiřazení nemoci určitému patogenu. Tyto podmínky jsou pojmenovány Kochovy postuláty, po Robertu Kochovi, zakladateli teorie zárodků nemoci.

„studie má řešit většinu Kochovy postuláty,“ říká Robert Genco z Univerzity v Buffalu, New York. „Budoucí studie musí být u lidí přesvědčivé.“

nevíme, jak se P. gingivalis dostane do mozku, ale existují věrohodné cesty, které by to mohlo trvat., Vaše ústa normálně hostí různorodé a relativně stabilní společenství bakterií, ale když zubního plaku staví pod okraj dásně, to může tvořit zanícené kapsy, ve které P. gingivalis může dařit a uvolnění toxinů.

Tento zánět může vést k chronické parodontitidy a ztrátou zubů, a některé studie ukázaly, že lidé s méně zuby jsou více pravděpodobné, že mají demenci. Zánět a toxiny způsobené P., gingivalis poškozuje výstelku úst, což může umožnit, aby ústní bakterie vstoupily do krevního řečiště a poté do dalších orgánů. I když nemáte onemocnění dásní, přechodné poškození sliznice úst z jídla nebo čištění zubů může nechat bakterie úst do krve, říká Lynch.

hematoencefalická bariéra by měla chránit váš mozek před mikroby, ale P. gingivalis může napadnout bílé krvinky a buňky lemující krevní cévy, takže by to mohlo překročit tímto způsobem. To může také napadnout kraniální nervy v blízkosti úst, pak se šíří z buňky do buňky směrem k mozku po dobu několika let.,

„To je důvod, proč let úsilí k léčbě Alzheimerovy viděli několik výsledků“

jak P. gingivalis by mohlo způsobit demenci poté, co dorazí v mozku, tam jsou dvě jasné možnosti. To může vyvolat uvolňování amyloidu, mozek je způsob, jak se snaží udržet infekci, a to pak může zabít neurony.

nebo P. gingivalis může přímo poškodit mozek. Už víme, že Alzheimerova choroba zahrnuje zánět, nadměrnou imunitní odpověď, která nakonec zabije neurony místo jejich ochrany. P., je známo, že gingivalis způsobuje zánět dásní a může tak učinit i v mozku.

V reakci na nová zjištění, David Reynolds z Alzheimerovy UK charitu, řekl, že je pochybné, že P. gingivalis způsobuje Alzheimera, protože z důkazů vyplývá, že u člověka geny hrají klíčovou roli v onemocnění. „Silné genetické důkazy naznačují, že faktory jiné než bakteriální infekce jsou pro rozvoj Alzheimerovy choroby, takže tato nová zjištění je třeba brát v kontextu současného výzkumu,“ řekl v prohlášení.,

Ale bakteriální hypotézy Alzheimerovy není v rozporu s genetickými důkazy. Sklon lidského těla k zánětu se může lišit podle genetických variací, které ovlivňují náš imunitní systém, a to může ovlivnit, kolik poškození P.gingivalis vyvolává v mozku.

největším genetickým rizikovým faktorem pro Alzheimerovu chorobu je varianta genu, který činí imunitní protein ApoE. Loni tým ve Švédsku zjistil, že gingipains vydal P., gingivalis rozbíjí APOE protein na fragmenty, štěpí ho v místě určité aminokyseliny v proteinu a že tyto fragmenty mohou poškodit nervy. ApoE4 varianta tohoto proteinu obsahuje více této aminokyseliny, což naznačuje, že důvod, proč lidé, kteří dělají tuto variantu jsou na vyšší riziko vzniku Alzheimerovy může být škodlivé, protože hladina ApoE protein fragmentů vybudovat rychleji v jejich mozku, než v těch ostatních lidí.

naděje na léčbu

rychlost, při které se hromadí poškození, je klíčovým faktorem onemocnění. Ačkoli mnoho lidí harbour P., gingivalis do úst, pouze některé Alzheimera. Protože to může být desítky let předtím, než je Alzheimerova choroba příznaky se objevují, zda se člověk vyvíjí stav mohl přijít na to, jak moc dojde k poškození předtím, než zemřou z jiných příčin.

„Alzheimerova choroba postihuje lidi, kteří hromadí gingipains a poškození v mozku dostatečně rychle, aby se objeví příznaky během jejich životů,“ říká Lynch. Říká, že zjištění jejího týmu jsou „univerzální hypotézou patogeneze“, která plně vysvětluje příčiny Alzheimerovy choroby.

ale Vissel varuje, že Alzheimerova choroba je komplexní onemocnění., „Odpověď je nepravděpodobné, že by jedna příčina-fits-all. Musíme mít otevřené oči.“

nová studie je však“ velmi vzrušující“, říká. „Alzheimerova choroba je u lidí v pokročilém věku tak běžná, že si myslím, že to může být pouze nějaká vnitřní vlastnost mozku, nebo infekce.“

Pokud se potvrdí tato nová hypotéza Alzheimerovy choroby, dobrou zprávou je, že by to mohlo vést k účinné léčbě tohoto stavu., Ačkoli existuje spousta, co můžete udělat pro snížení rizika onemocnění dásní, Cortexyme doufá, že může zastavit nebo dokonce zvrátit Alzheimerovu chorobu pomocí molekul, které vyvinula a které blokují gingipainy. Firma zjistila, že dávat některé z nich myším s infekcí P.gingivalis snižuje infekci mozku, zastavil produkci amyloidu, snížil zánět mozku a dokonce zachránil poškozené neurony. „To poskytuje naději na léčbu nebo prevenci Alzheimerovy choroby jeden den,“ říká Singhrao.,

Cortexyme minulý rok, že to nejlepší z jeho gingipain blokátory prošel počáteční bezpečnostní testy u lidí, a vstoupil do mozku. Zdálo se také, že zlepšuje příznaky u účastníků s Alzheimerovou chorobou. firma zahájí větší studii koncem tohoto roku.

společnost také plánuje testovat lék proti samotné nemoci dásní. Úsilí o boj, které vedly tým v Melbourne k vývoji vakcíny pro P.gingivalis, která zahájila testy v roce 2018., Vakcína proti onemocnění dásní by byla vítána-a pokud by také zastavila Alzheimerovu chorobu, dopad by mohl být obrovský.

pro tuto novou hypotézu je brzy, a pokud nás pronásledování amyloidních mlátících léků v posledních několika desetiletích naučilo nic, říká Vissel, je to tak, že složitá nemoc nemusí mít jednoduchý mechanismus. I když je P. gingivalis potvrzen jako příčina Alzheimerovy choroby, zatím nevíme, zda se ukáže jako jediná příčina nebo jeden z několika faktorů přispívajících k nemoci.,

„tento dokument je velmi důležitý,“ říká George Perry na Texaské univerzitě v San Antoniu. „Názor, že patogeny mohou být jedním z několika cest vedoucích k Alzheimerově chorobě se hodí k mé současné myšlenky amyloidu a tau být kritické odezvy mozku zranění, místo iniciátorů.“

to je důvod, proč roky úsilí o léčbu Alzheimerovy choroby odstraněním těchto proteinů zaznamenaly jen málo výsledků: jsou to příznaky onemocnění, nikoli jeho příčina. „To je další zlom v pochopení, že infekce a zánět mohou být v srdci Alzheimerovy choroby.,“