Scientists have uncovered a genetic mutation that links to the rare Mitchell disease.,
tým vědců pod vedením Dr. Hugo Bellen na Baylor College of Medicine, vyšetřovatel na Jan a Dan Duncan Neurologické Výzkumného Ústavu v Texas dětské Nemocnice a také Howard Hughes Medical Institute vyšetřovatel, a hlavní autor, Hyunglok Chung, postdoktorand v Bellen lab, zjistili, že mutace v genu, který způsobuje Mitchell onemocnění.
také však zjistili, že gen nebyl zděděn, ale ve skutečnosti byl novou mutací.,
Non-zděděné genové mutace
pacienta s neurologickými příznaky zapsáni v Diagnostikováno Onemocnění Sítě (UDN), prezentace s neznámým pozdní nástup neurodegenerativních onemocnění.
Bellen řekl: „při porovnání DNA pacienta a jeho rodičů tým identifikoval mutaci u pacienta, která vedla k jediné substituci aminokyselin (N237S) v proteinu ACOX1., Tato změna byla vidět pouze u pacienta a nebyl přítomen v obou jeho rodičů DNA, což naznačuje, že pacient měl de novo, nebo nové, mutace v tomto genu
„S pomocí on-line gene-odpovídající nástroj GeneMatcher, jsme našli další dva pacienty, kteří měli stejné nové mutace v ACOX1 gen.“
Všichni tři pacienti, kteří se pohybovala od 3 do 12 let v době nástupu nemoci, měl pozoruhodně podobné klinické funkce, včetně degenerace periferních nervů, které způsobily postupnou ztrátu pohyblivosti a sluchu., Tři jedinci měli identické genové varianty, což jasně naznačuje, že příčinou příznaků byla pravděpodobně dysfunkce ACOX1.
lékařské tajemství
zjištění, že ACOX1 mutace byla spojena s Mitchellem onemocnění zpočátku zmateně vědci., Jediný známý ACOX1-související poruchy je popsáno v lékařské literatuře v té době prezentovány dříve v dětství se záchvaty, těžkou kognitivní pokles, neuro-zánět a hromadění velmi dlouhé řetězce mastných kyselin v plazmě a, co je důležitější, byl způsoben nedostatek ACOX1 protein – nic z toho byla pravda pro tyto tři pacienti.
„mozek má velké množství lipidů, které jsou rozhodující pro správné fungování nervového systému., Abnormální rozklad lipidů v mozku a periferním nervovém systému je spojen s několika neurodegenerativními onemocněními, “ řekl Bellen.
Gen ACOX1 se podílí na odbourávání lipidů. To produkuje enzym zvaný Acyl-CoA oxidázy 1, který spouští řadu reakcí, které štěpí velmi dlouhé řetězce mastných kyselin v malé intracelulární organely zvané peroxizómech.,
Ovocné mušky pomoci vyřešit Mitchell nemoc
tým použil octomilky pochopit problém, s Chung zjištění, že ACOX1 bílkovin, je bohaté a důležité pro zachování gliové buňky, které podporují neurony.
získat lepší pochopení toho, jak ACOX1 varianty ovlivňují funkci glií, které jsou generovány dva mutant fly linie, první z nich postrádal obě kopie ACOX1 genu a druhá, provádí substituční mutace (N237S) našla v jedné z ACOX1 genů v Mitchell onemocnění pacientů.,
Chung řekl: „Letí chybí ACOX1 napodobují příznaky ACOX1 nedostatek u lidí, včetně zvýšené hladiny velmi dlouhé řetězce mastných kyselin spolu s dramatickou ztrátu glií a neuronů a postupně poruchou neuronální funkce. Když jsme snížili na syntéze velmi dlouhé řetězce mastných kyselin v těchto letí podávání léku bezafibrate, jsme pozorovali významné zlepšení v životnosti, vidění, motorické koordinace a funkci neuronů, svědčí zvýšené hladiny těchto lipidů a jejich nadměrného hromadění v glií jako důležitý přispěvatel.,“
vědci naznačují, že bezafibrát by mohl pacientům nabídnout novou terapeutickou cestu.
Dvě odlišné terapeutické strategie
na rozdíl od ztráty ACOX1, zavedení jednotného aminokyselinové substituce (N237S) v ACOX1 genu za následek hyperaktivní ACOX1 bílkovin.
Typicky, rozdělení velmi dlouhé řetězce mastných kyselin pomocí enzymatické působení ACOX1 produkuje malé množství vysoce reaktivních forem kyslíku, ale gliové buňky rychle neutralizovat., U Mitchellovy choroby však hyperaktivní ACOX1 produkuje velké množství toxických reaktivních druhů kyslíku, což vede ke zničení glia a jejich sousedních neuronů.
škodlivé účinky způsobené hyperaktivním AKOX1 byly potentně obráceny s antioxidantem N-acetylcystein amidem (NACA). Nicméně, NACA neměl potlačit úmrtnost nebo toxické účinky na mušky, které chyběly ACOX1, jasně naznačuje, že dvě nemoci působit přes zcela různých cest a bude muset být léčeni dva odlišné terapeutické strategie.,
Bellen řekl: „Tato studie je ukázkovým příkladem toho, jak kombinuje UDN je unikátní tým vědy přístup s výkonem genetika octomilek je usnadnit rychlé a fenomenální pokrok ve výzkumu vzácných onemocnění. Jsme si na případech pacientů s podmínkami, nikdy popsáno dříve, odhalit nové onemocnění, a najít definitivní molekulární diagnostika pro ně. Jsme se učinit významný pokrok v objasňování příčin těchto nových onemocnění a rychle identifikovat a testovat nové slibné možnosti léčby.,
“ v posledních třech letech jsme úspěšně identifikovali více než 25 genů způsobujících onemocnění-úkol, který obvykle trvá mnoho let.“
