převodnění v JIP: hodnocení a řízení

role fluid terapie v rozvoji přetížení tekutinami

U kriticky nemocných pacientů, adekvátní tekutinovou resuscitaci je nezbytné k obnovení srdečního výdeje, krevního tlaku a renální perfuze u pacientů s kardiogenní či septický šok . Rychlá a adekvátní léčba intravenózními roztoky může také zabránit nebo omezit následné AKI ., Dosažení odpovídající úroveň řízení hlasitosti vyžaduje znalost základní patofyziologie, hodnocení objemu stav, výběr vhodných řešení pro objem naplněnost, a údržbu a modulace prokrvení tkání .,

správa crystalloids řešení, která jsou doporučit pro počáteční léčbě pacientů s rizikem AKI, a také u pacientů se sepsí expanduje extracelulární prostor, ale v průběhu času, protože kriticky nemocní pacienti mají zvýšené kapilární únik intravenózní roztoky opustí krevní oběh a distribuovat v extracelulární objem, což vede k edému a k převodnění., Tyto výsledky v postižené kyslíku a metabolitů difúze, zkreslené tkáně architektury, obstrukce kapilární průtok krve a lymfy, a narušené buňky do buňky interakce, které pak může přispět k progresivní orgánové dysfunkce (Tabulka 1). Tyto účinky jsou významné v zapouzdřených orgánech (játra a ledviny) . Přetížení tekutin je nejen důsledkem fluidní terapie, ale také se vyskytuje během těžké sepse sekundární k uvolňování faktorů komplementu, cytokinů a prostaglandinových produktů a změněné mikrocirkulace orgánů ., V této souvislosti se edém připisuje kombinaci zvýšené kapilární propustnosti pro proteiny a zvýšeného čistého trans-kapilárního hydrostatického tlaku snížením pre-kapilární vazokonstrikce .

Tabulka 1 Důsledky přetížení tekutinami v orgánových systémů

převodnění a výsledky

Několik observačních studií prokázaly spojitost mezi převodnění a mortality u kriticky nemocných pacientů s akutní respirační distress syndrom, akutní poškození plic, sepse a AKI., Bouchard et al., ukázaly, že pacienti s přetížením tekutin definovaným jako zvýšení tělesné hmotnosti o více než 10% měli výrazně větší respirační selhání, potřebu mechanické ventilace a více sepse. Po úpravě závažnosti onemocnění pacienti AKI s přetížením tekutin zvýšili 30denní a 60denní úmrtnost. Mezi přeživšími měli pacienti AKI, kteří vyžadovali renální substituční terapii, při zahájení dialýzy a při ukončení dialýzy výrazně nižší hladinu akumulace tekutin než pacienti, kteří přežili. U pacientů s přetížením tekutin bylo zotavení ledvin výrazně nižší ., U dětí, multicentrické prospektivní studie zjistila, že podíl hromadění tekutiny při zahájení CRRT byla významně nižší u těch, co přežili (14.2 % ±15.9 % vs. 25.4 % ±32.9 %, P = 0,03) .

plíce jsou jedním z orgánů, ve kterých jsou nejvíce patrné nepříznivé účinky přetížení tekutin, což může vést k akutnímu plicnímu edému nebo syndromu akutní respirační tísně . Několik studií poskytlo důkazy, které spojují pozitivní rovnováhu tekutin s horšími respiračními výsledky., V jedné z těchto studií, septický šok u pacientů s akutním poškození plic, kteří dostávali konzervativní fluid management po počáteční tekutiny resuscitace měli nižší nemocniční mortalitu . V jiné studii, Wiedemann et al. randomizované 1000 pacientů buď konzervativní nebo liberální strategie řízení tekutin. Pacienti randomizovaní do konzervativní strategie tekutin měli nižší kumulativní rovnováhu tekutin, zlepšený index okysličení a skóre poranění plic, zvýšený počet dnů bez ventilátoru a snížení délky pobytu na JIP., Stojí za zmínku, že konzervativní strategie řízení tekutin nezvýšila výskyt nebo prevalenci šoku během studie nebo potřebu renálních substitučních terapií . A konečně, v Vasopresin v Septický Šok Trial (VASST) studii autoři zjistili, že vyšší pozitivní bilance tekutin významně koreluje se zvýšenou mortalitou s nejvyšší mírou úmrtnosti pozorován u těch s centrální žilní tlak >12 mmHg .,

převodnění uznání a hodnocení

Kapalinou přetížení rozpoznání a posouzení u kriticky nemocných pacientů vyžaduje přesnou dokumentaci vstupy a výstupy; nicméně, tam je široká změna v tom, jak tato informace je zaznamenána, přezkoumávány a využívány. Mehta RL a Bouchard J navrhla některé užitečné definice nám pomůže standardizovat přístup a usnadnit srovnání :

  1. Denní bilance tekutin: denní rozdíl v všechny vstupy a všechny výstupy, které často neobsahuje nesmyslné ztráty.,

  2. kumulativní rovnováha tekutin: součet rovnováhy tekutin každý den po určitou dobu.

  3. přetížení tekutin: obvykle znamená stupeň plicního edému nebo periferního edému.

  4. akumulace tekutin: pozitivní rovnováha tekutin s přetížením kapaliny nebo bez ní.

  5. procento přetížení tekutiny upravené pro tělesnou hmotnost: kumulativní rovnováha tekutin, která je vyjádřena jako procento. Snížení o ≥10% bylo spojeno se zvýšenou úmrtností., Převodnění procento může být vypočítána pomocí následujícího vzorce :

Tekutiny hodnocení stavu

Přesné objemu stav hodnocení je zásadní pro vhodnou terapii jako nedostatečné posouzení objemu stav může vyústit v neposkytnutí potřebné léčby nebo při podávání nepotřebné terapie, oba spojené se zvýšenou mortalitou. Existuje několik metod pro vyhodnocení stavu tekutiny; nicméně, většina testů, které se v současné době používají, je poměrně nepřesná. Některé z těchto metod popíšeme.,

  • Historie a fyzikální vyšetření:

    užitečnost anamnéza, symptomy a známky spolu s rutinní diagnostické studie (rtg hrudníku, ekg, a sérum, B-typ natriuretický peptid (BNP)), které se odlišují srdečního selhání z jiných příčin dušnosti v pohotovosti byly hodnoceny meta-analýzy. Mnoho funkcí, zvýšená pravděpodobnost srdečního selhání, s nejlepší funkce pro každou kategorii je přítomnost v anamnéze srdeční selhání (pozitivní LR = 5.8; 95 % CI, 4.1–8.0); paroxysmální noční dušnost (pozitivní LR = 2.,6; 95 % CI, 1.5–4.5); třetí srdce zvuk cvalu (pozitivní LR = 11; 95 % CI, 4.9–25.0); rentgenový snímek hrudníku ukazuje, plicní žilní kongesce (pozitivní LR = 12.0; 95 % CI, 6.8–21.0); a elektrokardiogram ukazuje fibrilace síní (pozitivní LR = 3.8; 95 % CI, 1.7–8.8). A nízká hladina BNP se ukázala být nejužitečnější test (sérum BNP <100 pg/mL; negativní LR = 0.11; 95 % CI, 0.07–0.16) .

    důležité je, že příznaky jako plicní rales, edém dolních končetin a jugulární žilní distenze mají významné limity pro hodnocení přetížení tekutin., Existují některé studie, které korelovaly tyto zpívá během fyzikálního vyšetření a invazivní opatření (např., plicní katétr klín tlak (PCWP)). Butman et al. zjistil, že přítomnost jugulární žilní distenze, v klidu nebo indukovatelné, měla citlivost (81%) a specificitu (80 %) pro zvýšení tlaku plicního kapilárního klínu (≥18 mmHg). Použití hepato-jugulární refluxní a Valsalva manévry, Marantz et al., ukázalo se, že tyto manévry byly platné při diagnostice městnavého srdečního selhání u akutně dyspneických pacientů s nízkou citlivostí (24 %) a vysokou specificitou (94 %) .

    na druhé straně v prospektivní studii byly fyzické známky přetížení tekutin porovnány s hemodynamickými měřeními u 50 pacientů se známým chronickým srdečním selháním. Zpívá jako šelesty, edém a zvýšená říct jugulární žilní tlak chyběly v 18 43 pacientů s plicní kapilární klín tlaky ≥22 mmHg. Kombinace těchto příznaků měla citlivost 58% a specifičnost 100%.,

  • rentgen hrudníku

    rentgen hrudníku byl jedním z nejpoužívanějších testů pro hodnocení hypervolemie. Radiografické zpívá přetížení objemu patří rozšířené horní lalok cévy, kardiomegalie, intersticiální edém, zvětšená plicní tepna, pleurální výpotek, alveolární edém, prominentní superior vena cava, a Kerley linky. Až 20% pacientů s diagnózou srdečního selhání však mělo při počátečním vyhodnocení pohotovostního oddělení negativní rentgenové snímky hrudníku. Navíc tyto radiografické zpěvy mohou být minimální u pacientů s pozdním srdečním selháním .,

    U pacientů s městnavým srdečním selháním, radiografické známky měl špatnou prediktivní hodnotu pro identifikaci pacientů s PCWP hodnoty ≥30 mmHg kde rtg plicní kongesce byl přítomen v 39 % pacientů .

    rentgenová technika a klinický stav radiografického výkonu dopadu pacienta pro detekci přetížení objemu. Přenosně rentgen hrudníku, snížit citlivost zjištění přetížení objemu a pleurální výpotky mohou být vynechány, pokud je film prováděn na zádech., S intubace pacientů a pacientů s pleurální výpotek, citlivost, specifičnost a přesnost vleže na zádech hrudník X-ray byl ohlásen být tak nízké, jak 60 %, 70 % a 67 %, resp. Naopak frekvence zjištění přetížení objemu v rentgenovém snímku hrudníku se zvýšila se závažností přetížení tekutin, jako je závažné srdeční selhání .

  • Natriuretické peptidy

    Vysoké hladiny BNP lze nalézt s objemem přetížení; nicméně, některé podmínky, jako je infarkt přestupek a plicní embolie může způsobit zvýšené hladiny BNP., Dalšími podmínkami, které je třeba vzít v úvahu při hodnocení hladin BNP, jsou obezita spojená s nižšími hladinami BNP a selháním ledvin, spojená s vysokými hladinami BNP. Pacienti se srdečním selháním, kteří mají zvýšené hladiny BNP v základní linii.

    největší užitečnost úrovní BNP je v nepřítomnosti nadmořské výšky, protože nízké hladiny BNP mají vysokou negativní prediktivní hodnotu pro vyloučení diagnózy srdečního selhání. Na druhou stranu, vysoké úrovně BNP mohou být nespecifické pro přetížení hlasitosti .,

  • bioimpedanční vektorová analýza

    bioelektrická impedanční analýza je běžně používanou metodou pro odhad složení těla, konkrétně detekci hydratace měkkých tkání s chybou měření 2-3%. Jedná se o neinvazivní, levný a vysoce univerzální test, který transformuje elektrické vlastnosti tkání na klinické informace . Bioimpedance vector analysis (BIVA) měří objem celé tělesné tekutiny a je založen na vzorcích grafu odporu a reaktance, které se týkají impedance těla k hydrataci těla ., Klinické informace o hydrataci se získávají prostřednictvím vzorců distribuce vektorů s ohledem na zdravou populaci stejné rasy, pohlaví, třídy indexu tělesné hmotnosti a věku. Změny stavu hydratace tkáně pod 500 ml jsou detekovány a hodnoceny. BIVA byla vyšetřena jako ukazatel stavu tekutin ve srovnání s centrálním žilním tlakem (CVP) u 121 kriticky nemocných pacientů . V této studii byli pacienti rozděleni do tří skupin podle jejich CVP hodnota: nízká (0-3 mmHg), střední (4-12 mmHg) a vysoké (13-20 mm hg)., Dohoda mezi indikací BIVA a centrálního žilního tlaku byla dobrá ve skupině s vysokým CVP, mírná ve střední skupině CVP a špatná ve skupině s nízkým CVP. Kombinované hodnocení periferní tkáně hydratace (BIVA) a centrální čerpací tlak (CVP) by mohla poskytnout užitečné klinické hodnocení nástrojem v plánování terapie tekutin u kriticky nemocných pacientů, zejména těch s nízkým CVP .

  • hrudní ultrazvuk

    sonografické artefakty známé jako B-linie, které naznačují zesílené intersticiální nebo tekutinou naplněné alveoly, lze detekovat pomocí hrudního ultrazvuku (obr., 1). Pcwp a akumulace tekutin v plicích byly korelovány s přítomností B-linií („comet-tail images“) u pacientů s městnavým srdečním selháním . Agricola et al.,, používá hrudní ultrazvuk pro detekci „comet-tail obrázky“ a získané jednotlivého pacienta comet-tail image skóre sečtením počtu B-lines v každé z naskenovaných prostory posoudit (pravé a levé hemi hrudníku, z druhého na čtvrté intercostals‘ prostor, z para-hrudní kosti do střední axilární čáře); autoři zjistili významné pozitivní lineární korelace mezi comet-tail obrázky skóre a extra-cévní plicní vody určena PiCCO Systému, mezi kometa skóre a PCWP, a mezi comet-tail obrázky skóre a radiologické zpívá tekutin přetížení v plicích .,

    Obr. 1

    Lung Comet tail image. „Linie B“ také známé jako obrazy komety a ocasu jsou markerem plicního edému. V přítomnosti extravaskulární plicní vody odraz ultrazvukového paprsku na sub-pleurální interlobulární septa zesílené edémem vytváří artefakty dozvuku komety a ocasu., Ultrazvuk vzhled je vertikální, diskrétní, hyperechogenic obraz, který vzniká z pleurální linie a vztahuje se na spodní části obrazovky, které se pohybují synchronně s dýcháním (bílé šipky)

  • Vena cava průměr ultrazvuk

    měření z dolní duté žíly (IVC) průměr může být také použít k posouzení objemu stav. Normální průměr IVC je 1,5-2,5 cm (měřeno 3 cm od pravé síně); objem vyčerpání je považováno za s IVC průměr <1.,5 cm zatímco průměr IVC >2,5 cm naznačuje přetížení objemu.

    v observační studii o dárcích krve, Lyon et al. hodnotil průměr dolní duté žíly (IVCd) během inspirace (IVCdi) a během expirace (IVCde), před a po darování krve 450 ml. Významné rozdíly byly nalezeny mezi IVCde před a po dárcovství krve a mezi IVCdi před a po dárcovství (5,5 mm a 5,16 mm, v tomto pořadí) . U pacientů léčených hypovolemií, Zengin et al., vyhodnoceny průměry a změny průměru IVC a pravé komory (RVd) s průměry a změnami průměru zdravých dobrovolníků. Na IVCd byla měřena ultrasonographically M-mode v subxiphoid oblasti a RVd byla měřena ve třetím a čtvrtém intercostals mezery před a po tekutiny resuscitace. Jako v porovnání se zdravými dobrovolníky průměr průměrů v hypovolemickém pacientů z IVC v průběhu nádechu a výdechu, a vpravo vypínač průměru byly podstatně nižší., Po resuscitaci tekutin došlo k významnému zvýšení průměrů IVC během inspirace a expirace, stejně jako v průměru pravé ventrikulární. Lůžka dolní duté žíly průměr a vpravo vypínač průměr hodnocení by mohlo být praktické neinvazivní nástroj pro tekutiny stav odhad a hodnocení odpovědi na tekutinovou terapii u kriticky nemocných pacientů.,

převodnění správu

Diuretické terapie

Diuretika, zejména kličková diuretika, zůstávají platnou alternativní terapii pro zmírnění příznaků a zlepšení patofyziologické stavy přetížení tekutinami, jako jsou městnavé srdeční selhání a u pacientů s AKI. V tomto okamžiku, není tam žádný důkaz, že upřednostňuje ultrafiltrace přes diuretikum používat v objemové přetížení u pacientů s nebo bez AKI, pokud jde o méně progresi AKI, zlepšil klinické výsledky, nebo snížit výskyt AKI ., I přes to, že více pacientů se vyvinuly AKI při diuretické léčbě, četné studie prokázaly, že více agresivní použití kličkových diuretik k dosažení větší objem odstranění je spojeno s lepšími výsledky (Tabulka 2) .

Tabulka 2 Studie hodnotící účinek diuretik na AKI a úmrtnosti

Co by mělo být cílem moči při použití diuretik k léčbě tekutin přetížení?, Některé empirické pozorování ukázaly, že výstup moči 3-4 ml/kg/h zřídka způsobuje vyčerpání intravaskulárního objemu, protože kapilární náplň může splňovat takové rychlosti téměř u všech pacientů . Diuretika mohou být buď podávána bolusem, nebo pomocí kontinuální infuze. Tam byl spor o tom, která z těchto strategií je lepší; někteří autoři obhajují, že diuretická infuze je lepší než bolusy, protože močový výstup by mohl být snadno udržován ., V jedné studii byla diuretická infuze spojena s větší diurézou a toho bylo dosaženo nižší dávkou ; infuze byla také spojena s méně nežádoucími účinky, jako je zhoršení AKI, hypokalémie a ototoxicita. Ve studii dávka-AHF(diuretická optimalizační strategie při akutním dekompenzovaném srdečním selhání) však autoři zjistili, že pacienti s akutním srdečním selháním mohou mít prospěch z počáteční bolusové strategie .,

vzhledem k tomu, že během diuretické léčby se mohou vyskytnout časté poruchy elektrolytů, je důležité sledovat hladiny elektrolytů a také posoudit stav na bázi kyseliny. Aby se zabránilo hypokalémii, je snadné podávání perorálního draslíku. Měření koncentrace draslíku v moči a výpočet denních ztrát draslíku, které vyžadují výměnu, je strategie, kterou lze použít k odhadu denních požadavků na draslík. Další strategií je použití diuretik šetřících draslík, jako je spironolakton., Hypomagnezémie se často vyskytuje během diuretické terapie, nahrazení hořčíku lze dosáhnout buď intravenózně nebo perorálně, obvykle s 20-30 mmoL denně. Konečně u některých pacientů, chlorid ztráty vyšší než ztráty sodíku a hypochloremickou metabolickou alkalózu se vyvíjí; to je obvykle opravena s podáváním chloridu draselného a chloridu hořečnatého.,

nedávný komplexní přezkum ukázaly, že torsemide a bumetanid mají výhodnější farmakokinetické profily než furosemid, a v případě torsemide to by mohlo být účinnější než furosemid u pacientů s srdeční selhání (snížení úmrtnosti, snížení hospitalizací, a zlepšit New York Heart Association, funkční klasifikace). U pacientů s AKI bylo ve srovnání s torsemidem použití furosemidu spojeno s významným zlepšením výkonu moči. Kromě toho dvě studie porovnávající bumetanid s furosemidem vykazovaly protichůdné výsledky .,

a Konečně, u pacientů s AKI reakce na furosemid může být snížena v důsledku několika mechanismy včetně snížení tubulární sekrece furosemidu a otupené reakce Na-K-2Cl ko-transportéry na henleovy kličky . Tato snížená odpověď na furosemid u pacientů s AKI často vyžaduje použití vyšších dávek, které mohou zvýšit riziko ototoxicity, zejména proto, že clearance furosemidu je v AKI výrazně snížena. Vysoké dávky furosemidu mohou také vést k dysfunkci myokardu sekundární k vazokonstrikci vyvolané furosemidem .,

Extrakorporální terapie

Kapalinou přetížení refrakterní na medikamentózní léčbu vyžaduje použití extrakorporální terapie, jako je kontinuální renální substituční terapie, od kriticky nemocných pacientů často ukazují hemodynamické nestability a/nebo multiorgánové dysfunkce. Přesné řízení rovnováhy tekutin se stává povinným s konečným cílem zlepšit výměnu plicního plynu a perfuzi orgánů při zachování stabilních hemodynamických parametrů., Optimální renální substituční terapie u pacientů s AKI a přetížením tekutin nebyla dosud definována a stále probíhá debata. Výběr počáteční modality musí být založen na dostupnosti zdrojů, místních odborných znalostech; individuální potřeby pacientů a nakonec na hemodynamickém stavu pacienta.,

U pacientů s tekutinou přetížení, CRRT poskytuje pomalejší odstranění tekutin v průběhu intermitentní hemodialýza (IHD), což vede k další hemodynamické stability a lepší rovnováhu tekutin řízení, jiné výhody CRRT nad ICHS patří: pomalejší ovládání solute koncentrace vyhnout se velké výkyvy a tekutiny směny, které snižují riziko edému mozku, velkou flexibilitu, pokud jde o léčbu přizpůsobení se potřebám pacienta a kdykoliv, a konečně CRRT umožňuje provádět léčbu s relativně jednoduché a uživatelsky přívětivé stroje ., Některé velké observační studie naznačují, že CRRT je nezávislým prediktorem obnovy ledvin mezi přeživšími .

při absenci určitých údajů na podporu použití konkrétního typu renální substituční terapie je třeba považovat CRRT a IHD za doplňkovou terapii. Proto, při léčbě kriticky nemocných pacientů s AKI a tekutin přetížení přechody mezi CRRT a ICHS jsou časté, a jsou obvykle řízena pacientů hemodynamický stav.,

Pomalá kontinuální ultrafiltrace (SCUF) je typ kontinuální renální substituční terapie, která se obvykle provádí s nízkým krevním průtoku (50 až 100 ml/min), a ultrafiltrace sazby mezi 100 a 300 ml/hod dle bilance tekutin nezbytností. Relativně malé povrchové filtry mohou být použity se sníženými dávkami heparinu, protože jsou vyžadovány nízké ultrafiltrace a průtok krve,.,

Kontinuální veno-venózní hemofiltrace (CVVH) je další CRRT technika, která umožňuje pečlivé, minutu-k-minutu, kontrola bilance tekutin tím, že poskytuje nepřetržité tekutin, elektrolytů, a toxin vymizel.

předepisování řízení tekutin souvisejících s CRRT a jeho integrace do celkového řízení tekutin pacientů by mohlo být zlepšeno pomocí specifického pořadí pro rovnováhu tekutin stroje, jak je uvedeno v tabulce 3., Stroj bilance tekutin se vztahuje na celkovou rovnováhu během 24-h doba tekutiny podávány pomocí CRRT stroj (dialyzátu nebo výměnu kapaliny nebo obojí v závislosti na technice) a tekutin, odstraní CRRT stroj (strávil dialyzátu nebo ultrafiltrate nebo obojí v závislosti na technice). Toto nastavení pomůže dosáhnout plánované hodinové rovnováhy tekutin, jak je znázorněno na Tabulce 3 a obr. 2.

Tabulka 3 Pořadí graf pro dosažení hodinové bilance tekutin
Obr., 2

Obvod nastavit na University of California San Diego Medical Center. Průměrná rychlost infuze Tri-citrátu sodného byla 180 ml / h a průtok krve (Qb) byl stanoven na 100 ml/min. Tri-citrát sodný byl přidán do portu arteriálního katétru s ionizovanými hladinami vápníku, které byly měřeny po filtrování. K úpravě průtoků Tri-citrátu sodného byly použity ionizované hladiny vápníku po filtrování., Pre-filtr BUN hodnota byla měřena po infuzi tri-citronan sodný a po pre-ředění náhradní tekutiny (Qr), což představuje pro pre-diluční efekt. Pro dosažení rovnováhy tekutin byla použita pevná ultrafiltrační rychlost (Quf) (nastavená na 1000 ml/h). Cílový objem odpadních vod byl upraven hodinovou modifikací rychlosti substituční tekutiny (Qs), aby se dosáhlo záporné, nulové nebo pozitivní rovnováhy tekutin., Qb, průtok krve; Qd, průtok dialyzátu; Qr, výměna kapaliny rychlost; Quf, celková ultrafiltrace sazba; Qnet, čisté odstranění tekutin rychlost

konečným cílem je zachovat prokrvení tkání, optimalizuje rovnováhu tekutin tím, že účinně odstraňování tekutiny, aniž by byla ohrožena efektivního cirkulujícího objemu tekutin; proto pečlivé sledování bilance tekutin je důležité pro všechny pacienty .,

Další možností léčby pacientů s přetížením tekutin jsou nová menší a přenosnější zařízení, jako je systém Aquadex FlexFlow (Baxter Healthcare). U pacientů se srdečním selháním, Costanzo et al. porovnejte nastavitelnou ultrafiltraci pomocí malého ultrafiltračního zařízení s použitím intravenózních smyčkových diuretik. Autoři zjistili trend delší doby opakování srdečního selhání do 90 dnů po propuštění z nemocnice u pacientů léčených ultrafiltračním zařízením a méně srdečního selhání a kardiovaskulárních příhod., Změny funkce ledvin a 90denní úmrtnost byly v obou skupinách Podobné. Nicméně, stále více pacientů, kteří byli randomizováni do skupiny nastavitelná ultrafiltrace vyskytly nežádoucí účinky zvláštního zájmu (p = 0.018) a závažné studie týkající se produktu nežádoucích příhod (p = 0.026) .

Share

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna. Vyžadované informace jsou označeny *