PMC (Čeština)

Gravesova choroba je časté onemocnění s roční incidencí u žen jeden na 1000 obyvatel. Kromě hypertyreózy se klinické postižení očí rozvíjí u 25% až 50% jedinců s Gravesovou chorobou.1 roční výskyt Graves oftalmopatie (GO) u žen je přibližně 16 z 100 000 a u mužů tři z 100 000., I když někteří pacienti s GO zkušenosti jen mírné oční nepohodlí, přibližně 5% mají závažné orbitopatie, včetně nadměrné chemosis, proptosis, nebo dokonce ztrátu zraku.

klinické příznaky a příznaky GO lze mechanicky vysvětlit nesrovnalostí mezi zvýšeným objemem oteklých orbitálních tkání a pevným objemem kostní oběžné dráhy.1 rozšířené orbitální tkáně vytlačují planetu dopředu a brání venóznímu odtoku z oběžné dráhy., Tyto změny, v kombinaci s lokální produkci cytokinů a dalších mediátorů zánětu, způsobit bolest, proptosis, periorbitální edém, spojivek injekce, a chemosis.

Počítačová tomografické snímky ukazují, že většina pacientů s GO mají rozšíření obou orbitální tuk prostoru a extraokulárních svalů (viz Obrázek 1), a že jiné se zdají mít účast pouze v tukové tkáni (Obrázek 2) nebo extraokulárních svalů (viz Obrázek 3)., Extraokulární svalové buňky jsou neporušené v raných, aktivních stádiích onemocnění, což naznačuje, že samy o sobě nejsou cílem autoimunitního útoku. Spíše zvětšení extraokulárních svalových těl vyplývá z akumulace hydrofilních glykosaminoglykanů, zejména kyseliny hyaluronové, v perimyziálních pojivových tkáních s doprovodným edémem.1 v pozdějších stadiích onemocnění může rozlišovací zánětlivý proces ve svalech nechat fibrotický a s očním vychýlením.,

Závažnost proptosis se zdá být více úzce souvisí s orbitální tukové a pojivové tkáně objemu než objem svalů.,2 tento rozšířený objem tukové tkáně je výsledkem jak edému souvisejícího s kyselinou hyaluronovou, tak vzniku populace nově diferencovaných tukových buněk v těchto tkáních.3

in GO, charakteristické histologické změny v orbitálních tkáních popsaných výše naznačují, že orbitální fibroblast představuje cílovou buňku. Nicméně, spíše než být homogenní populací buněk, fibroblasty vykazují pozoruhodnou fenotypovou heterogenitu., Jedna subpopulace těchto buněk může produkovat kyselinu hyaluronovou a zánětlivé prostanoidy; jiné buňky (nazývané „preadipocytové fibroblasty“ nebo „preadipocyty“) se mohou diferencovat na zralé adipocyty. Bývalá subpopulace se nachází v pojivových tkáních, které investují do extraokulárních svalů, a druhá, preadipocyty, se nachází především v orbitálním tukovém prostoru., Tyto fenotypové rozdíly mezi fibroblasty uvnitř oběžné dráhy, může pomoci vysvětlit, proč někteří pacienti s převládající očí, svalové onemocnění (byť s občasnými důkazy o hromadění tuku ve svalech) a další expanze tukové tkáně prostoru jako hlavní onemocnění funkce.4

Fibroblasty mají také širokou škálu tkání-specifické fenotypy, které pravděpodobně ovlivní zřejmě selektivní zapojení kůže přední dolní končetiny, nazývá štítné žlázy („pretibial“) žlázy dermopatie., Tento stav je patrný u přibližně 15% pacientů Graves s těžkou GO a je mnohem méně časté v Graves hypertyreóza celkově. Toto zjištění je skutečně klinickým ukazatelem těžké oftalmopatie.5 histologické změny v podkožní pojivové tkáně štítné žlázy dermopatie se objeví podobné těm, které v rámci GO oběžné dráze, ale bez nárůstu tukové tkáně objem.

Rané studie orbitální fibroblasty zaměřené na cytokiny, jejich účinky na orbitální fibroblasty biologie, a fenotypové rozdíly mezi fibroblasty z oběžné dráhy a kůže.,1 například orbitální fibroblasty ošetřené interferonem-γ nebo leukoregulinem syntetizují vysoké hladiny kyseliny hyaluronové, ale podobně ošetřené dermální fibroblasty produkují pouze malé množství.6 novější studie se soustředily na zvláštní citlivost orbitálních fibroblastů na indukci CD40 léčbou interferonem-γ. Tento receptor je důležitý aktivátor B-lymfocytů, který je vázán cd154, receptor exprimovaný na vysokých hladinách T lymfocyty., CD40/CD154 podvaz příčiny fibroblasty k produkci několika mediátorů zánětu, včetně interleukinu (IL)-1, IL-6 a IL-8, a syntetizovat vysoké hladiny kyseliny hyaluronové.7.

Preadipocyte fibroblasty také ukazují, regionální rozdíly v expresi adipocytů-specifických genů a liší se v jejich adipogenic potenciál; peroxisome tiazolidindionom-activated receptor (PPAR)-γ agonisté zvyšují diferenciaci preadipocyte fibroblastů z podkožní stránky, ale ty z omentální stránky jsou refrakterní na tyto látky.,8 studie těchto depot-specifické rozdíly v fibroblastů fenotyp může pomoci vysvětlit, proč pacienti s GO se rozšířila orbitální tukové tkáně, bez důkazy o zapojení dalších tukové tkáně sklady, a proč dolní končetiny jsou častěji postiženy než jsou jiné kožní regionů.

kromě těchto fenotypových rozdílů mezi fibroblasty se u Gravesovy choroby jeví jako klinicky důležité jedinečné anatomické rysy oběžné dráhy a dolních končetin.,9 neústupná kostnatá orbita předurčuje ke stlačení nízkotlakých žilních kanálů, zvyšuje retrobulbární tlak a periorbitální edém. Podobně, dlouhodobé stání přispívá ke kompromisu kanálů v dolních končetinách, s největší pravděpodobností přispívá k závislé edém vidět v štítné žlázy dermopatie. Navíc, jednotlivé anatomické variabilitě, např. tvar dráhy nebo změny v žilní nebo lymfatické cévy, může některé jedince s Hroby nemoc na zvláštní riziko pro vývoj těžké JÍT nebo žlázy dermopatie.,

zavřete klinické vztah mezi Hroby hypertyreóza a GO10 a korelace mezi štítné žlázy-stimulující autoprotilátek v krvi a klinické aktivity GO11 naznačují, že imunoreaktivitu proti thyrotropinu receptor (TSHR), může být základem pro obě podmínky. Koncept, který TSHR-vyjádření orbitální tukové tkáně může být zaměřena v GO vyvinul z rané studie, které ukazují, thyrotropin (TSH) vazba na morče tukové a retro-orbitální tkáně, nebo prasat orbitální pojivové tkáně membrány., Exprese tohoto receptoru v lidské tukové tkáni byla poprvé navrhoval studie, které ukazují, regulace lipolýzy tím, že fyziologické hladiny TSH v lidském plodu a novorozence adipocyty, ale ne v dospělé adipocyty.12 tyto výsledky zapojily TSH a jeho receptor do normální regulace termogeneze v časném postnatálním životě.

předpokladem pro zapojení TSHR jako autoantigenu v GO je to, že tento protein je exprimován v postižených orbitálních tkáních. Studie zaměřené na identifikaci TSHR v orbitálních tkáních byly provedeny několika laboratořemi s použitím mnoha různých přístupů., Výsledky těchto studií byly v obecné dohodě a prokázána přítomnost TSHR mRNA a proteinu v tukové orbitální tkáně vzorky a deriváty kulturách od pacientů s GO a od pacientů bez GO.13-15 Nicméně, další studie ukázaly, že hladiny TSHR jsou ve skutečnosti vyšší v tukové orbitální tkáně od pacientů s GO než u pacientů bez GO, což naznačuje, že zvýšená TSHR výraz na oběžné dráze by mohly být zapojeny v rozvoji onemocnění.,16 tento koncept je dále podporován zjištěním pozitivní korelace mezi hladinami mRNA TSHR pacientů GO v orbitálních tukových tkáních vyříznutých během dekompresní operace a skóre klinické aktivity pacientů.17 podobně se zdá, že TSHR je hojnější v pretibiální dermopatii než v normální pretibiální kůži.9

vztah mezi adipogenezí a expresí TSHR se zdá být také přítomen v kulturách orbitálních preadipocytových fibroblastů podstupujících diferenciaci in vitro., Úrovně TSHR mRNA, stejně jako leptin a adiponektin mRNA (kódování genů, vyjádřené výhradně zralé adipocyty, zde slouží jako markery diferenciace), jsou přibližně desetinásobně vyšší v kulturách, které obsahují zralé adipocyty, než v blíže neurčené kultur.18,19 Podobně, exprese těchto genů je zvýšena v tukové orbitální tkáně vzorky od pacientů, ve srovnání s normální tkání vzorky, a významné pozitivní korelace existují mezi mRNA odpovídající TSHR, a ty, kódování leptinu a adiponektinu.,20 tyto výsledky naznačují, že adipogeneze je zvýšena v oběžných drahách pacientů s GO a že zvýšená exprese TSHR je důsledkem tohoto procesu.

jediný zvířecí model Gravesovy choroby, ve kterém byly hlášeny oční změny naznačující GO, byl vyvinut mnoha a spolupracovníky.21 přenesli se do myších T buněk ze syngeneických zvířat, která byla imunizována fúzním proteinem TSHR nebo očkována TSHR cDNA., Tyreoiditida a anti-TSHR protilátky byly hlášeny u těchto zvířat, ale hypertyreóza nenastalo a štítné žlázy stimulující autoprotilátky nebyly vyrobeny, omezení studie užitečnosti jako zvířecí model onemocnění Graves. Autoři však popsán edém tkáně, disociace svalová vlákna, minimální lymfocytární infiltrace a přítomnost TSHR imunoreaktivitu v rámci orbitální tukové tkáně u většiny imunizovaných zvířat. Bohužel, i když se histopatologické nálezy objevily slibně, u myší se nevyvinul žádný z charakteristických klinických příznaků GO., Zvláště zajímavý je nedávný článek těchto autorů, ve kterém zpochybnili platnost změn štítné žlázy a oka hlášených v jejich předchozí studii.22 Nicméně částečný úspěch tohoto modelu naznačuje, že přenos TSHR-základním nátěrem T buněk může mít potenciál pro indukci oční onemocnění a podporuje koncept, který TSHR mohou být důležitým orbitální autoantigen.,

Nedávné studie Pritcharda a associates23 prokázáno, že fibroblasty od pacientů s Graves onemocnění jsou aktivovány imunoglobuliny (IgG) z těchto stejných dárců syntetizovat molekuly, které stimulují infiltrace aktivovaných T buněk do míst zánětu. Tento proces je zprostředkován prostřednictvím insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R), což naznačuje, že pacienti s GO mají cirkulující autoprotilátky namířené proti tomuto receptoru.,24 IgG-stimulována aktivace tohoto receptoru není, nicméně, zdá se být omezen na fibroblasty z oběžné dráhy a pretibial kůži, protože fibroblasty získané z různých webů v těchto Hrobů pacientů se choval podobně. Tato zjištění naznačují, že IGF-1R může představovat druhý autoantigen v Gravesově nemoci, s důležitou roli v obchodování s lymfocyty., Relativně omezené zapojení oběžné dráze a pretibial kůže v extratyroidální projevy onemocnění Graves může být vysvětleno, v části, zejména citlivost fibroblastů z těchto stránek na stimulaci cytokiny a další imunitní faktory.

Pokud bychom mohli předvídat pacienty s Gravesovou hypertyreózou, u kterých by se vyvinuly významné oční komplikace, mohli by být těmto pacientům nabídnuta včasná léčba látkami, které nejsou vhodné pro pacienty s nižším rizikem., V budoucnu by vzorky kožní biopsie od pacientů s Gravesovou chorobou mohly poskytnout užitečné informace o aktivitě v orbitálních tkáních pacientů. Aby však byl tento prediktivní test vyvinut, musí být v těchto tkáních nebo derivátových buněčných kulturách identifikovány charakteristiky, které odlišují pacienty Graves, kteří se později vyvinou, od těch, kteří ne. Několik in vitro odpovědí dermálních fibroblastů od pacientů Graves se ve skutečnosti lišilo od normálu, včetně zpracování imunomodulačních molekul v reakci na léčbu Graves IgG.,23 nicméně, žádná funkce popsaná k dnešnímu dni rozlišuje podskupiny pacientů Graves s nebo bez GO. To podporuje koncept, že environmentální nebo mechanické faktory, jako je trauma tkáně nebo orbitální tvar a objem, mohou být důležité při vývoji očních onemocnění.9

doporučení přestat kouřit tvoří vrchol pacientského poradenství pro prevenci GO. Současní nebo bývalí kuřáci tvoří 64% pacientů Graves s GO, 48% těch, kteří nemají zjevnou cestu, a pouze 28% zdravých jedinců.,25 kromě toho, kouření je vysoce spojena s rozvojem těžké JÍT,26 s selhání imunosupresivní terapie,27 a s zhoršení JÍT po radiojódu terapie tyreotoxikózy. Tyto účinky se zdají být v souvislosti s behaviorální změny spojené s tyreotoxikóza nebo na rozdíly v věk, pohlaví, nebo vzdělání kuřáků ve srovnání s nekuřáky.,26 Ačkoliv základní mechanismy této asociace zůstávají nejasné, přispěvatelé mohou zahrnovat účinky orbitální hypoxie a vliv volných radikálů v tabákovém kouři na orbitální proliferaci fibroblastů.28 kuřáků má nižší hladiny antagonistů receptoru IL-1 než nekuřáci, což by mohlo nepříznivě ovlivnit proces orbitální choroby.29 je zřejmé, že silná souvislost mezi kouřením a GO má důležité stopy k patogenezi této poruchy.,

použití profylaktické kortikosteroidy souběžně s radiojódu terapie pro Hroby hypertyreóza byla hlášena také, aby se zabránilo progresi JÍT u pacientů s již existující onemocnění očí.10 teoretické podchycení tohoto pojmu je, že destrukce tkáně štítné žlázy pomocí radioaktivního jódu může mít za následek uvolnění TSHR, které by mohly posílit imunitní odpovědi namířené proti tomuto antigenu na orbitální buněk. Bylo prokázáno, že hladiny autoprotilátek zaměřených na TSHR v oběhu se zvyšují ihned po terapii radioiodinem.,30 Bartalena a associates10 ve srovnání oka se mění v hypertyreoidních pacienti náhodně zařazeni tak, aby dostávali radiojódu, methimazole sám, nebo oba radiojódu a souběžné profylaktické prednison. Vyšetřovatelé zjistili, že oční onemocnění zhoršilo během šesti měsíců u 15% pacientů užívajících radiojódu terapie, u 2,7% pacientů, kteří dostávali pouze tyreostatika, a žádný z pacientů užívajících oba radiojódu a prednison. Mezi pacienty, jejichž oční stav se zhoršil po terapii radioiodinem, mělo 74% již existující GO a většina byla kuřáci., I když oční změny byly převážně mírné, a se vrátil k normálu během dvou až tří měsíců v 65% případů, osm pacientů (5%) v radiojódu skupina vyžaduje další terapii očních onemocnění. Autoři dospěli k závěru, že jakékoli zhoršení léčby GO po radioiodinu lze zabránit souběžnou léčbou kortikosteroidy a že by to mělo být zváženo u pacientů s již existujícím GO, zejména pokud jsou kuřáky.

několik nových přístupů k léčbě GO logicky vyplývá ze současného chápání patogeneze (obrázek 4)., Studie z několika laboratoří zdůrazňují patogenní roli cytokinů typu Th-1 a cytokinů odvozených od makrofágů v patogenezi časných onemocnění.31 proto monoklonální protilátky, které se zaměřují na prozánětlivé cytokiny a chemokiny, mohou mít zvláštní příslib. Konkrétně, biologickými léky, které blokují tumor nekrotizující faktor (TNF)-α (infliximab, adalimumab nebo etanercept) nebo IL-1 receptoru (anakinra) jsou atraktivní teoretické možnosti., Tyto látky jsou účinné v léčbě revmatoidní artritidy a Crohnovy nemoci terapie, a oni jsou v šetření pro léčbu takových různých podmínek, jako je uveitida, sarkoidóza, intersticiální plicní nemoc, graft-versus-host disease, a Sjögren syndrom. Ačkoli však tyto léky revolucionizovaly léčbu několika zánětlivých onemocnění zprostředkovaných imunitou, existuje rostoucí důkaz, že inhibice TNF je spojena se závažnými vedlejšími účinky. Zvláštní pozornost je věnována několika případovým zprávám o závažných infekcích, včetně reaktivace Mycobacterium tuberculosis.,32 kromě toho byl ve spojení s antagonisty TNF-α popsán lymfom, demyelinizační poruchy, hepatotoxicita, aplastická anémie a syndrom podobný lupusu. V budoucnu by Aplikace znalostí týkajících se genetické variability a polymorfismů receptoru TNF / TNF mohla pomoci při cílení léčby anti–TNF-α pacientům s největší pravděpodobností mít prospěch a nejméně mít nežádoucí účinky.,

Montážní důkazy pro účast autoprotilátek namířených proti TSHR a IGF-1R v GO11,24 naznačuje, že blokování rané fáze B-buněčné zrání zahrnující CD20 podvázání může být prospěšné. V současné době dostupným biologickým činidlem, které by v tomto ohledu mohlo být studováno, je činidlo proti B buňkám rituximab. Tento agent, široce používané v léčbě non-Hodgkinova lymfomu, je chimérická myší/lidská monoklonální protilátka namířená proti CD20 antigenu na povrchu normálních a maligních B lymfocytů., Předpokládá se, že působí indukcí apoptózy B-buněk a cytotoxicity zprostředkované komplementem a cytotoxicity závislé na protilátkách. V nedávné studii rituximab a cyklofosfamid s nebo bez prednisolonu pro léčbu rezistentní, erozivní revmatoidní artritidou, kombinace rituximabu a cyklofosfamidu byl dobře snášen a optimálně účinné.33 Mezi další sloučeniny, které drží slib, patří inhibitory costimulace, jako je CTLA4-Ig nebo alefacept, které blokují „druhý signál“ nezbytný pro aktivaci T-buněk.,34 zaměřením se na tento první krok v imunitní odpovědi, a tyto látky držet teoretickou výhodu, že blokuje produkci autoprotilátek a sekreci zánětlivých cytokinů.

Farmakologické látky, které blokují IGF-1 vazbou na svůj receptor, nebo že cíl IGF-1R aktivace jsou potenciálními kandidáty pro terapii, protože by mohly blokovat účinky cirkulujícího IGF-1 receptor autoprotilátky na orbitální buněk.23 tyto léky jsou v aktivním vývoji, protože IGF může podporovat karcinogenezi., Zahrnují protilátky proti IGF-1R, inhibitory malých molekul tyrosinkinázy IGF-1r a fragmenty antisense RNA. Další související přístupy k terapii GO mohou zahrnovat cílení raných fází adipogeneze v orbitálních preadipocytech. Pokud by bylo možné zablokovat diferenciaci orbitálních preadipocytů, lze zabránit projevům onemocnění vyplývajícím ze zvýšeného objemu tukové tkáně na oběžné dráze.,20 PPAR-γ ligace je důležitá při zahájení adipogeneze a ukázalo se, že agonisté PPAR-γ stimulují jak adipogenezi, tak expresi TSHR v kultivovaných orbitálních preadiopocytech.19 proto látky, které by mohly být vyvinuty tak, aby specificky blokovaly ligaci PPAR-γ, by držely terapeutický příslib pro GO. Související úrok je zpráva o pacienta s GO, u kterých zvýšené proptosis vyvinut po léčbě diabetes mellitus typu 2 s PPAR-γ agonistou rosiglitazonem.,35 Takové thiazolidindion léky, které citlivost tkání na inzulín prostřednictvím zapojení PPAR-γ receptorů tedy může být relativně kontraindikován u pacientů s GO.

Užitečné informace o účinnosti jakéhokoliv léku (nebo kombinace terapeutických činidel) v léčbě nebo prevenci GO lze získat pouze prostřednictvím prospektivní, randomizovaná dvojitě slepá studie. Takové studie budou pravděpodobně muset být velké a multicentrované, pokud je prevence GO koncovým bodem, a měly by být navrženy tak, aby zjistily specifické terapeutické přínosy ve vztahu k vedlejším účinkům a nákladům., Stejně důležitá bude pokračující studie patogeneze GO a dysregulace imunitního systému iniciující proces orbitální choroby. Z těchto informací budou vyvinuty nové přístupy k predikci, prevenci nebo léčbě GO. Příslibem základního vědeckého výzkumu je, že současné léčebné strategie zahrnující chirurgii a imunosupresivní léky se závažnými vedlejšími účinky budou zastaralé.