Srdeční Glykosidy (Digitalis Sloučeniny)

Obecné Farmakologie

Srdeční glykosidy představují rodiny sloučenin, které jsou odvozeny z náprstník rostlin (Digitalis purpurea). Terapeutické přínosy digitalisu poprvé popsal William Withering v roce 1785. Zpočátku byl digitalis používán k léčbě kapky, což je starý termín pro edém. Následné vyšetřování zjistilo, že digitalis byl nejužitečnější pro edém, který byl způsoben oslabeným srdcem(tj.,

mechanismy působení

digitalisové sloučeniny jsou silnými inhibitory buněčné na + / K+-ATPázy. Tento iontový transportní systém přesune ionty sodíku z buňky a přivádí ionty draslíku do buňky. Tato transportní funkce je nezbytná pro přežití buněk, protože difúze sodíku do buňky a difúze draslíku z buňky dolů jejich koncentrační gradienty by v průběhu času snížily jejich koncentrační rozdíly (gradienty) napříč buněčnou membránou., Ztráta těchto iontových gradientů by vedla k buněčné depolarizaci a ztrátě negativního membránového potenciálu, který je nutný pro normální buněčnou funkci. Na+/K+-ATPáza také hraje aktivní roli v membránovém potenciálu. toto čerpadlo je elektrogenní, protože transportuje 3 sodíkové ionty z buňky na každé 2 ionty draslíku, které vstupují do buňky. To může přidat několik negativních milivoltů do membránového potenciálu v závislosti na aktivitě čerpadla.,

Srdeční myocyty, stejně jako mnoho dalších buňky, Na+-Ca++ výměník (není aktivní energie vyžaduje čerpadlo), které je nezbytné pro zachování homeostázy sodíku a vápníku. Přesný mechanismus, kterým tento výměník pracuje, není jasný. Je známo, že vápník a sodík se mohou pohybovat v obou směrech přes sarkolemma. Kromě toho se pro každý vápník vyměňují tři sodné ionty, proto je tímto výměníkem generován elektrogenní potenciál., Směr pohybu těchto iontů (buď dovnitř nebo ven) závisí na membránovém potenciálu a chemickém gradientu iontů. Víme také, že zvýšení intracelulární koncentrace sodíku soutěží pro vápník prostřednictvím tohoto mechanismu výměny, což vede ke zvýšení intracelulární koncentrace vápníku. Jako intracelulární sodík zvyšuje, koncentrační gradient hnací sodíku do buňky přes výměník se snižuje, čímž se snižuje aktivitu výměník, který snižuje pohyb vápníku ven z buňky., Proto mechanismy, které vedou k akumulaci intracelulárního sodíku, způsobují následnou akumulaci intracelulárního vápníku kvůli snížené aktivitě výměnné pumpy.

inhibicí na+/K+-ATPázy způsobují srdeční glykosidy zvýšení intracelulární koncentrace sodíku. To pak vede k akumulaci intracelulárního vápníku prostřednictvím výměnného systému Na+ – Ca++. V srdci, zvýšení intracelulárního vápníku způsobuje více vápníku být propuštěn do sarkoplazmatického retikula, tím více vápníku k dispozici, aby se vážou na troponin-C, což zvyšuje kontraktilita (inotropie)., Inhibice na+/K+-ATPázy v cévním hladkém svalu způsobuje depolarizaci, která způsobuje kontrakci hladkého svalstva a vazokonstrikci.

mechanismy, které nejsou plně pochopeny, digitalisové sloučeniny také zvyšují vagální eferentní aktivitu srdce. Tento parasympathomimetic působení digitalis snižuje sinoatriální rychlost střelby (klesá srdeční frekvence; negativní chronotropy) a snižuje rychlost vedení elektrických impulsů přes atrioventrikulární uzel (negativní dromotropy).,

Farmakokinetika a toxicita

dlouhý poločas digitalis sloučenin vyžaduje zvláštní ohledy při dávkování. S half-life 40 hodin, digoxinu by vyžadovalo několik dní konstantní dávkování dosáhne ustáleného stavu, terapeutické plazmatické hladiny (digitoxin s poločasem 160 hodin, by vyžadovalo téměř měsíc!). Proto se při zahájení léčby používá speciální dávkovací režim zahrnující „nakládací dávky“ k rychlému zvýšení plazmatických hladin digoxinu. Tento proces se nazývá “ digitalizace.“U digoxinu je rozsah terapeutických plazmatických koncentrací 0.,5-1,5 ng / ml. Je velmi důležité, aby terapeutické plazmatické hladiny nebyly překročeny, protože digitalisové sloučeniny mají relativně úzké terapeutické bezpečnostní okno. Plazmatické koncentrace nad 2,0 ng / ml mohou vést k toxicitě digitalisu, která se projevuje jako arytmie, z nichž některé mohou být život ohrožující. Pokud dojde k toxicitě s digoxinem,může trvat několik dní, než plazmatické koncentrace klesnou na bezpečné hladiny kvůli dlouhému poločasu. Pro digoxinovou toxicitu je k dispozici imunitní Fab (Digibind), který lze použít k rychlému snížení hladin digoxinu v plazmě., Suplementace draslíkem může také zvrátit toxické účinky digoxinu, pokud toxicita souvisí s hypokalemií (viz níže).

lékové interakce

mnoho běžně používaných léků interaguje se sloučeninami digitalis. Antiarytmika třídy IA, chinidin, soutěží s digoxinem o vazebná místa a snižuje renální clearance digoxinu. Tyto účinky zvyšují hladiny digoxinu a mohou vyvolat toxicitu. Podobné interakce se vyskytují u blokátorů vápníkových kanálů a nesteroidních protizánětlivých léků., Dalšími léky, které interagují se sloučeninami digitalis, jsou amiodaron (antiarytmika třídy III) a beta-blokátory. Diuretika mohou nepřímo interagovat s digoxinem kvůli jejich potenciálu pro snížení plazmatických hladin draslíku(tj. Hypokalémie má za následek zvýšenou vazbu digoxinu na Na+/K+-ATPázu (případně zvýšenou fosforylací enzymu) a tím zvyšuje terapeutické a toxické účinky digoxinu., Hyperkalcémie zvyšuje digitalisem indukované zvýšení intracelulárního vápníku, což může vést k přetížení vápníkem a zvýšená náchylnost k digitalisem indukované arytmie. Hypomagnezémie také senzibilizuje srdce na arytmie indukované digitalisem.,

Terapeutické Využití

selhání Srdce

Digitalis sloučenin, byly v minulosti používány v léčbě chronického srdečního selhání v důsledku jejich kardiotonické účinek., Přestože jsou k dispozici novější a účinnější léčby srdečního selhání, jsou stále široce používány sloučeniny digitalis. Klinické studie u pacientů se srdečním selháním ukázaly, že digoxin, při použití ve spojení s diuretika a vazodilatancia, zlepšuje srdeční výdej a ejekční frakci, snižuje plnicí tlak a plicní kapilární tlak v zaklínění (to snižuje plicní kongesce a edém); srdeční frekvence se mění jen velmi málo. Tyto účinky lze očekávat u léku, který zvyšuje inotropii., Přestože přímým účinkem digoxinu na krevní cévy je vazokonstrikce, při podávání pacientům se srdečním selháním klesá systémová vaskulární rezistence. To s největší pravděpodobností vyplývá ze zlepšení srdečního výdeje, což vede k vysazení kompenzačních vazokonstrikčních mechanismů(např. Digitalisové sloučeniny mají malý přímý diuretický účinek na ledviny, což je prospěšné u pacientů se srdečním selháním.,

Fibrilace síní a flutter

Fibrilace síní a flutter vést k rychlé komorové frekvence, které mohou poškodit plnicí komory (z důvodu, aby se snížila doba plnění) a snížení srdečního výdeje. Kromě toho může chronická ventrikulární tachykardie vést k srdečnímu selhání. Digitalisové sloučeniny, jako je digoxin, jsou užitečné pro snížení komorové rychlosti, když jsou poháněny vysokou síňovou rychlostí. Mechanismus tohoto příznivého účinku digoxinu je jeho schopnost aktivovat vagální eferentní nervy do srdce (parasympatomimetický účinek)., Vagální aktivace může snížit vedení elektrických impulzů v atrioventrikulárním uzlu do bodu, kdy budou některé impulsy blokovány. Když k tomu dojde, méně impulzů dosáhne komor a komorová rychlost klesá. Digoxin také zvyšuje účinnou refrakterní dobu v atrioventrikulárním uzlu.

specifické léky

tři různé sloučeniny digitalisu (srdeční glykosidy) jsou uvedeny v následující tabulce. Sloučeninou nejčastěji používanou v USA je digoxin. Ouabain se používá především jako výzkumný nástroj. (Viz www.rxlist.com pro více informací o digoxinu).,>

Drug Oral Availability* Half-life (hours) Elimination Digoxin 75% 40 kidneys Digitoxin >90% 160 liver Ouabain 0% 20 kidneys

* percent absorption

Side Effects, Contraindications and Warnings

The major side effect of digitalis compounds is cardiac arrhythmia, especially atrial tachycardias and atrioventricular block., Digitalis sloučeniny jsou kontraindikovány u pacientů, kteří jsou hypokalemická, nebo kteří mají atrioventrikulární blok nebo Wolff-Parkinson-White (WPW) syndromu. Zhoršená funkce ledvin vede ke zvýšení plazmatických hladin digoxinu, protože digoxin je vylučován ledvinami. Štíhlá, starší pacienti jsou náchylnější k digitalisové toxicity, protože mají často sníženou funkci ledvin, a jejich snížená svalová hmota zvyšuje plazmatické hladiny digoxinu v dané dávky, protože svalů, Na+/K+-Atpáza funguje jako velký závazné nádrž pro digitalis., 2012 analýza POTVRDIT soud rozhodl, že digoxin významně zvýšenou mortalitu ze všech příčin u pacientů s fibrilací síní. To zpochybňuje praxi použití digoxinu pro snížení komorové frekvence u pacientů s fibrilací síní.

revidováno 09/03/2015