Zonegran (Čeština)

VAROVÁNÍ

Potenciálně Smrtelné Reakce na Sulfonamidy: Úmrtí došlo, i když jen zřídka, v důsledku závažné reakce na sulfonamidy (zonisamid je sulfonamid), včetně Stevens – Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, fulminantní nekróza jater, agranulocytóza, aplastická anémie, krevní dyskrazie. Takové reakce se mohou objevit, když je sulfonamid znovu podáván bez ohledu na způsob podání., Pokud se objeví příznaky přecitlivělosti nebo jiných závažných reakcí, okamžitě zonisamid přerušte. Specifické zkušenosti s nežádoucí reakcí sulfonamidového typu na zonisamid jsou popsány níže.

Závažné Kožní Reakce

mělo by se zvážit vysazení ZONEGRANU u pacientů, u nichž se objeví jinak nevysvětlený exantém. Pokud není léčivo přerušeno, pacienti by měli být často pozorováni. Za prvních 11 let marketingu v Japonsku bylo hlášeno sedm úmrtí na těžkou vyrážku. Všichni pacienti dostávali kromě zonisamidu i jiné léky., V postmarketingových zkušenostech z Japonska bylo hlášeno celkem 49 případů SJS nebo deset, což je míra vykazování 46 na milion pacientů-let expozice. Přestože je tato míra větší než pozadí, je to pravděpodobně podceňování skutečného výskytu kvůli nedostatečnému hlášení. V amerických, evropských nebo japonských rozvojových programech nebyly potvrzeny žádné případy SJS nebo TEN.

v amerických a evropských randomizovaných kontrolovaných studiích přerušilo léčbu 6 z 269 (2, 2%) pacientů se zonisamidem kvůli vyrážce ve srovnání s žádnými pacienty s placebem., Ve všech studiích v USA a Evropský vývoj, vyrážka, které vedly k ukončení léčby zonisamidem, byla hlášena u 1,4% pacientů (12.0 příhod na 1000 paciento-roků expozice). Během Japonského vývoje, závažná vyrážka nebo vyrážka, která vedla k vysazení léčiva byla hlášena u 2,0% pacientů (27.8 příhody na 1000 pacientoroků). Vyrážka se obvykle objevily na počátku léčby, s 85% hlášených během 16 týdnů v USA a Evropských studií a 90% uvedlo, do dvou týdnů v Japonské studie. Nebyl zjištěn žádný zjevný vztah dávky k výskytu vyrážky.,

Závažné Hematologické Události

Dva potvrzené případy aplastické anémie a jeden potvrzený případ agranulocytózy byly hlášeny v prvních 11 let od uvedení na trh v Japonsku, sazby vyšší, než jsou obecně přijaty pozadí sazby. Nebyly zaznamenány žádné případy aplastické anémie a dva potvrzené případy agranulocytózy v USA, evropských nebo japonských rozvojových programech. Existují nedostatečné informace k posouzení vztahu, pokud existuje, mezi dávkou a trváním léčby a těmito událostmi.,

léková Reakce S Eozinofilií A Systémovými Příznaky (DRESS)/multiorgánové Hypersenzitivní

léková Reakce s Eozinofilií a Systémovými Příznaky (DRESS), také známý jako multiorgánové hypersenzitivní, došlo s ZONEGRANU. Některé z těchto událostí byly fatální nebo život ohrožující. ŠATY obvykle, i když ne výlučně, dárky s horečka, vyrážka, lymfadenopatie a/nebo otok obličeje, ve spolupráci s jinými orgány systém zapojení, jako je hepatitida, zánět ledvin, hematologické abnormality, myokarditida, nebo myositidy, někdy připomínající akutní virové infekce., Eozinofilie je často přítomna. Tato porucha je variabilní ve své expresi a mohou být zapojeny další orgánové systémy, které zde nejsou zaznamenány. Je důležité si uvědomit, že časné projevy přecitlivělosti (např. horečka, lymfadenopatie) mohou být přítomny, i když vyrážka není zřejmá. Pokud jsou takové příznaky nebo příznaky přítomny, měl by být pacient okamžitě vyhodnocen. ZONEGRAN by měl být přerušen, pokud nelze stanovit alternativní etiologii příznaků nebo příznaků.,

Oligohidrosis A Hypertermie U Pediatrických Pacientů

Oligohidrosis, které někdy vyústí v přehřátí a hospitalizaci, je viděn ve spojení s zonisamidu u dětských pacientů.

během předběžného schvalovacího vývojového programu v Japonsku byl u 403 dětských pacientů hlášen jeden případ oligohidrózy, což je výskyt 1 případu na 285 let expozice pacienta. Zatímco v amerických nebo Evropských rozvojových programech nebyly hlášeny žádné případy, těchto studií se zúčastnilo méně než 100 dětských pacientů.,

v prvních 11 letech uvádění na trh v Japonsku bylo hlášeno 38 případů, odhadovaná míra hlášení asi 1 případ na 10 000 pacientů-let expozice. V prvním roce uvádění na trh v USA byly hlášeny 2 případy, odhadovaná míra hlášení asi 12 případů na 10 000 pacientů-let expozice. Tyto sazby jsou podceňovány skutečného výskytu kvůli nedostatečnému hlášení. U 18letého pacienta v USA byla také jedna zpráva o úpalu.

snížené pocení a zvýšení tělesné teploty nad normální charakterizovaly tyto případy., Mnoho případů bylo hlášeno po vystavení zvýšeným teplotám prostředí. V některých případech byla diagnostikována tepelná mrtvice vyžadující hospitalizaci. Nebyly hlášeny žádné úmrtí.zdá se, že Pediatričtí pacienti mají zvýšené riziko oligohidrózy a hypertermie spojené se zonisamidem. Pacientů, zejména dětských pacientů, léčených přípravkem ZONEGRAN by měli být pečlivě sledováni na známky sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty, a to zejména v teplé nebo horké počasí., Opatrnost by měla být použita, když zonisamid je předepisován s dalšími léky, které pacienty činí náchylné na teplo-související poruchy; tyto léky zahrnují, ale nejsou omezeny na, inhibitory karboanhydrázy a léky s anticholinergní aktivitou.

praktický lékař by měl být vědomi toho, že bezpečnost a účinnost zonisamidu u dětských pacientů nebyla stanovena, a že zonisamid není schválen pro použití u pediatrických pacientů.,

u pacientů léčených ZONEGRANEM byla hlášena akutní krátkozrakost a glaukom s uzavřeným sekundárním úhlem

akutní krátkozrakost a glaukom s uzavřeným sekundárním úhlem. Zvýšený nitrooční tlak může vést k vážným následkům, včetně trvalé ztráty zraku, pokud se neléčí.

příznaky v hlášených případech zahrnovaly akutní nástup snížené zrakové ostrosti a/nebo oční bolesti. Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat krátkozrakost, nízký úhel přední komory, oční hyperemie (zarudnutí), a zvýšený nitrooční tlak. Mydriáza může nebo nemusí být přítomna., Tento syndrom může být spojen s ciliochoroidálním výpotkem, který má za následek přední posun čočky a duhovky, se sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky se obvykle vyskytují během jednoho měsíce po zahájení léčby ZONEGRANEM.

Na rozdíl od primárního glaukomu s úzkým úhlem, který je vzácný ve věku do 40 let, byl glaukom s uzavřeným úhlem spojený se ZONEGRANEM hlášen jak u dětských pacientů, tak u dospělých. Primární léčbou pro zvrácení příznaků je přerušení ZONEGRANU co nejrychleji, podle rozsudku ošetřujícího lékaře., Mohou být užitečná i jiná terapeutická opatření ve spojení s přerušením léčby ZONEGRANEM. Myopie a glaukom s uzavřeným sekundárním úhlem obvykle po vysazení ZONEGRANU vymizí nebo zlepší.

Sebevražedné Chování A Myšlenky

antiepileptik (Aed), včetně ZONEGRAN, zvyšují riziko sebevražedných myšlenek nebo chování u pacientů užívajících tyto léky v jakékoli indikaci. Pacienti léčeni jakýmkoli AED pro jakoukoli indikaci by měli být sledováni pro vznik nebo zhoršení deprese, sebevražedných myšlenek nebo chování a/nebo neobvyklých změn nálady nebo chování.,

Sdružených analýz 199 placebem kontrolovaných klinických studiích (mono – a adjuvantní terapie) z 11 různých Antiepileptik ukázala, že pacienti randomizováni do skupin užívajících jednu z Antiepileptik měl přibližně dvakrát větší riziko (upraveno Relativní Riziko 1.8, 95% CI:1.2, 2.7) sebevražedné myšlenky nebo chování než u pacientů randomizovaných do skupiny s placebem. V těchto studiích, které měli medián trvání léčby 12 týdnů, odhaduje výskyt sebevražedného chování nebo myšlenky mezi 27,863 AED u pacientů léčených 0,43%, ve srovnání s 0.,24% mezi 16,029 pacientů léčených placebem, což představuje nárůst o přibližně jeden případ sebevražedného myšlení či chování pro každou 530 léčených pacientů. Ve studiích byly čtyři sebevraždy u pacientů léčených drogami a žádné u pacientů léčených placebem, ale počet je příliš malý na to, aby umožnil jakýkoli závěr o účinku léku na sebevraždu.

zvýšené riziko sebevražedných myšlenek nebo chování, s Aed byl pozorován již jeden týden po zahájení léku zacházení s Aed a přetrvával po dobu léčby posuzována., Protože většina studií zahrnutých do analýzy nepřekročila 24 týdnů, nebylo možné posoudit riziko sebevražedných myšlenek nebo chování po 24 týdnech.

riziko sebevražedných myšlenek nebo chování bylo obecně konzistentní mezi léky v analyzovaných datech. Zjištění zvýšeného rizika s různým mechanismem účinku a v celé řadě indikací naznačuje, že riziko se vztahuje na všechny AED používané pro jakoukoli indikaci. Riziko se v analyzovaných klinických studiích podstatně nezměnilo podle věku (5-100 let).,

Tabulka 3 ukazuje absolutní a relativní riziko indikací pro všechny hodnocené AED.,cation for antiepileptic drugs in the pooled analysis

relativní riziko sebevražedných myšlenek nebo chování bylo vyšší v klinických studiích s epilepsií, než v klinických studiích pro psychiatrické nebo jiné podmínky, ale absolutní riziko rozdíly byly podobné pro epilepsie a psychiatrické indikace.

každý, kdo zvažuje předepisování ZONEGRANU nebo jiného AED, musí vyvážit riziko sebevražedných myšlenek nebo chování s rizikem neléčené nemoci., Epilepsie a mnoho dalších nemocí, pro které jsou AED předepsány, jsou samy o sobě spojeny s morbiditou a úmrtností a zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek a chování. Měl sebevražedné myšlenky a chování se objeví během léčby, ošetřující lékař musí zvážit, zda vznik těchto příznaků v daném pacient může být v souvislosti s nemoci léčen.,

Pacienty, jejich pečovatele a rodiny by měli být informováni, že Antiepileptika zvyšují riziko sebevražedných myšlenek a chování a měla by být upozorněni na nutnost být ve střehu pro vznik nebo zhoršení známek a příznaků deprese, neobvyklé změny v náladě nebo chování, nebo vznik sebevražedné myšlenky, chování, nebo myšlenky o tom, selfharm. Chování, které je předmětem zájmu, by mělo být okamžitě hlášeno poskytovatelům zdravotní péče (viz níže uvedené varování, pododdíl kognitivních/neuropsychiatrických nežádoucích účinků).,

Metabolická Acidóza

Zonisamid příčiny hyperchloremic, non-anion gap metabolická acidóza (tj. snížení sérového bikarbonátu pod normální referenční rozmezí při absenci chronické respirační alkalóza) (viz OPATŘENÍ, Laboratorní Testy pododdíl). Tato metabolická acidóza je způsobena ztrátou renálního hydrogenuhličitanu v důsledku inhibičního účinku zonisamidu na karboanhydrázu. Obecně se metabolická acidóza vyvolaná zonisamidem vyskytuje na počátku léčby, ale během léčby se může kdykoli vyvinout., Metabolická acidóza se obecně zdá být dávkovánanezávislá a může se objevit v dávkách až 25 mg denně.

Podmínky nebo terapie, které predisponují k acidóze (jako je renální onemocnění, závažný respirační poruchy, status epilepticus, průjem, ketogenní dieta nebo určité léky) mohou být aditivní k hydrogenuhličitan snížení účinků zonisamidu.

Některé projevy akutní nebo chronické metabolické acidózy zahrnují hyperventilace, nespecifické příznaky jako je únava a nechutenství, nebo více závažné následky, včetně srdeční arytmie nebo strnulosti., Chronická, neléčená metabolická acidóza může zvýšit riziko nefrolitiázy nebo nefrokalcinózy. Nefrolitiázy byl pozorován v klinických vývoj programu u 4% dospělých léčených přípravkem ZONEGRAN, byla rovněž zjištěna při ultrazvukovém vyšetření ledvin u 8% dětských pacientů, kteří měli alespoň jeden ultrazvuk prospektivně shromážděné, a byla hlášena jako nežádoucí účinek u 3 % (4/133) pediatrických pacientů (viz OPATŘENÍ, Ledvinové Kameny pododdíl)., Metabolická acidóza může také zvýšit riziko hyperamonémie, zejména v přítomnosti léků, které mohou způsobit hyperamonémii.

Chronické, neléčené metabolická acidóza může vést k osteomalacii (označované jako křivice u dětských pacientů) a/nebo osteoporóza se zvýšeným rizikem zlomenin. Potenciální význam, zonisamid léčba byla spojena s snížení sérového fosforu a zvýšení sérové alkalické fosfatázy, změny, které mohou být ve vztahu k metabolické acidóze a osteomalacie (viz OPATŘENÍ, Laboratorní Testy pododdíl).,

chronická, neléčená metabolická acidóza u dětských pacientů může snížit míru růstu. Snížení rychlosti růstu může nakonec snížit maximální dosaženou výšku. Účinek zonisamidu na růst a následky související s kostmi nebyl systematicky zkoumán.doporučuje se

měření výchozích hodnot a periodických sérových hydrogenuhličitanů během léčby. Pokud se metabolická acidóza vyvine a přetrvává, je třeba zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby zonisamidem (s použitím zúžení dávky)., Pokud je rozhodnuto pokračovat u pacientů se zonisamidem tváří v tvář přetrvávající acidóze, je třeba zvážit léčbu alkalickými látkami.

sérový hydrogenuhličitan nebyl měřen v doplňkových kontrolovaných studiích u dospělých s epilepsií. Nicméně, sérového bikarbonátu byl zkoumán ve třech klinických studiích pro indikace, které nebyly schváleny: placebo-kontrolované studii pro profylaxi migrény u dospělých, kontrolované studii v monoterapii v léčbě epilepsie u dospělých a otevřené studii pro přídatné léčby epilepsie u pediatrických pacientů (3-16 let)., U dospělých se průměrné snížení hydrogenuhličitanu v séru pohybovalo od přibližně 2 mEq / L v denních dávkách 100 mg do téměř 4 mEq / L v denních dávkách 300 mg. U dětských pacientů, znamená snížení sérového bikarbonátu v rozmezí od přibližně 2 mmol/L při denních dávkách nad 100 mg až 300 mg, na téměř 4 mEq/L při denních dávkách nad 400 mg až 600 mg.,

Ve dvou kontrolovaných studiích u dospělých, výskyt přetrvávající léčbu vyžadující snížení sérového bikarbonátu na méně než 20 mEq/L (pozorováno na 2 nebo více po sobě jdoucích návštěvách, nebo poslední návštěva) byl dávce při relativně nízké dávky zonisamidu. V monoterapeutické studii epilepsie byl výskyt přetrvávajícího poklesu hydrogenuhličitanu sérového 21% pro denní dávky zonisamidu 25 mg nebo 100 mg a byl 43% při denní dávce 300 mg., V placebem kontrolované studii pro profylaxi migrény byl výskyt přetrvávajícího poklesu hydrogenuhličitanu sérového 7% u placeba, 29% U 150 mg denně a 34% U 300 mg denně. Výskyt přetrvávající výrazně abnormálně nízká hladina hydrogenuhličitanu (pokles na méně než 17 mmol/L a více než 5 mEq/L z předchozí hodnoty alespoň 20 mEq/L v těchto kontrolovaných studiích byl 2% nebo méně.,

V pediatrické studie, výskyt perzistentní, léčbu vyžadující snížení sérového bikarbonátu na úroveň méně než 20 mEq/L byla 52%, a to v dávkách až do 100 mg denně, bylo 90% pro široké rozmezí dávek až 600 mg denně, a obecně se objevil zvyšují při vyšších dávkách. Výskyt přetrvávající výrazně abnormálně nízká hladina hydrogenuhličitanu hodnota byla 4 %, a to v dávkách až do 100 mg denně, bylo 18% pro široké rozmezí dávek až 600 mg denně, a obecně se objevil zvyšují při vyšších dávkách., U některých pacientů se středně těžkou sérového bikarbonátu sníží až na úrovni tak nízké, jak 10 mEq/L.

Na relativně vysokých frekvencích různou závažnost metabolické acidózy pozorovány v této studii pediatrických pacientů (ve srovnání četnosti a závažnosti pozorované v různých klinických hodnocení programů rozvoje u dospělých) naznačují, že dětských pacientů, může být více pravděpodobné, že k rozvoji metabolické acidózy, než dospělí.,

záchvaty při vysazení

stejně jako u jiných AED může náhlé vysazení ZONEGRANU u pacientů s epilepsií vyvolat zvýšenou frekvenci záchvatů nebo status epilepticus. Snížení dávky nebo přerušení léčby zonisamidem by mělo být prováděno postupně.

teratogenita

ženám s plodným potenciálem, kterým je podáván zonisamid, by mělo být doporučeno používat účinnou antikoncepci. Zonisamid byl teratogenní u myší, potkanů a psů a embryolethal u opic při podávání v období organogeneze., Různé abnormality plodu, včetně kardiovaskulárních defektů, a úmrtí embrya a plodu se vyskytly na plazmatických hladinách matek podobných nebo nižších než terapeutickým hladinám u lidí. Tato zjištění naznačují, že použití ZONEGRANU během těhotenství u lidí může představovat významné riziko pro plod (viz opatření, pododdíl těhotenství). Zonisamid by měl být používán během těhotenství pouze tehdy, pokud potenciální přínos odůvodňuje potenciální riziko pro plod.,

kognitivní / neuropsychiatrické nežádoucí účinky

užívání ZONEGRANU bylo často spojeno s nežádoucími účinky souvisejícími s centrálním nervovým systémem. Nejvýznamnější z nich mohou být rozděleny do tří obecných kategorií: 1) psychiatrické symptomy, včetně deprese a psychózy, 2) psychomotorické zpomalení, obtíže s koncentrací, a řeči nebo jazykové problémy, zejména slovo-hledání obtíže, a 3), somnolence nebo únavy.

v placebem kontrolovaných studiích 2, 2% pacientů přerušilo ZONEGRAN nebo bylo hospitalizováno pro depresi ve srovnání s 0.,4% pacientů s placebem. U všech pacientů s epilepsií léčených ZONEGRANEM bylo 1, 4% přerušeno a 1, 0% bylo hospitalizováno kvůli hlášené depresi nebo pokusům o sebevraždu. V placebem kontrolovaných studiích 2, 2% pacientů přerušilo ZONEGRAN nebo bylo hospitalizováno kvůli psychóze nebo příznakům souvisejícím s psychózou ve srovnání s žádným z pacientů s placebem. U všech pacientů s epilepsií léčených přípravkem ZONEGRAN, 0.9%, byly zrušeny a 1,4% bylo hospitalizováno kvůli hlášeny psychózy nebo související příznaky.,

psychomotorické zpomalení a potíže s koncentrací se vyskytly v prvním měsíci léčby a byly spojeny s dávkami nad 300 mg/den. Problémy s řečí a jazykem se obvykle vyskytovaly po 6-10 týdnech léčby a v dávkách nad 300 mg / den. Ačkoli ve většině případů byly tyto události mírné až střední závažnosti, občas vedly k ukončení léčby.

Somnolence a únava byly často hlášeny nežádoucí účinky CNS během klinických studií se ZONEGRANEM., Ačkoli ve většině případů byly tyto příhody mírné až střední závažnosti, vedly k ukončení léčby u 0, 2% pacientů zařazených do kontrolovaných studií. Ospalost a únava se obvykle vyskytovaly během prvního měsíce léčby. Somnolence a únava se nejčastěji vyskytovaly v dávkách 300-500 mg / den. Pacienti by měli být o této možnosti upozorněni a pacienti by měli věnovat zvláštní pozornost, pokud řídí, obsluhují stroje nebo provádějí jakýkoli nebezpečný úkol.,

při postmarketingovém užívání zonisamidu byla hlášena hyperamonémie a encefalopatie

hyperamonémie a encefalopatie. Léčba zonisamidem inhibuje aktivitu karboanhydrázy, což může způsobit metabolickou acidózu, která je spojena se zvýšeným rizikem vzniku hyperamonémie. Hyperammonémie způsobená zonisamidem může být také asymptomatická.,

rizika hyperammonemia a různé projevy encefalopatie může být zvýšen u pacientů léčených zonisamidem a současně užíváte jiné léky, které mohou způsobit, hyperammonemia, včetně kyseliny valproové nebo topiramát (viz bezpečnostní OPATŘENÍ). Pacienti s vrozenými poruchami metabolismu nebo sníženou jaterní mitochondriální aktivitou mohou mít zvýšené riziko hyperamonémie s encefalopatií nebo bez ní a toto riziko může být zvýšeno použitím zonisamidu.

Změřte koncentraci amoniaku v séru, pokud jsou příznaky nebo příznaky (např.,, dochází k nevysvětlitelné změně duševního stavu, zvracení nebo letargie) encefalopatie. Hyperammonémie vyplývající ze zonisamidu se vymizí, když je zonisamid přerušen. Hyperammonémie ze zonisamidu může vyřešit nebo snížit závažnost se snížením denní dávky.