Tiivistelmä: luuytimen fibroosi (BMF) on histologinen löydös monenlaisia sairauksia, kuten syöpiä, hormonaaliset häiriöt, autoimmuunisairaudet, ja infektiot. Autoimmuunisairaus myelofibroosi (AIMF) on harvinainen etiologia BMF; se voi olla toissijainen määritelty autoimmuunisairaus, tai se voi olla ensisijainen, koska se on kliinisesti diagnosoitu autoimmuunisairaus, mutta läsnäolo serologisia todisteita autovasta-aineiden., Ensisijaisen myelofibroosin (PMF) ja ei-neoplastisen AIMF: n erottaminen toisistaan on äärimmäisen tärkeää, koska ennuste ja hoitovaihtoehdot ovat erilaiset. Tätä eroa voivat kuitenkin vaikeuttaa päällekkäiset löydökset 2 sairausyksikössä. Täällä, käyttäen tapauksessa potilaan BMF asettaminen idiopaattinen trombosytopeeninen purppura ja autoimmuuni hemolyyttinen anemia, esittelemme systemaattinen lähestymistapa erottaa PMF-ja AIMF.,
Johdanto
luuytimen fibroosi (BMF) voi syntyä laajan span ehtoja, jotka vaihtelevat pahanlaatuiset kasvaimet ei-neoplastisia yksiköt, kuten infektiot, hormonaalisia häiriöitä, ja autoimmuunisairaus (Taulukko 1).1 BMF on yleisesti nähty asettaminen hematologisia syöpiä, mukaan lukien myeloproliferative kasvaimet (MPNs), myelodysplastinen oireyhtymä (MDS), mast cell sairauksia, ja harvoin lymfoproliferatiiviset häiriöt. BMF: n yleisin syy on primaarinen myelofibroosi (PMF).,2,3 on kuitenkin tärkeää huomata, että BMF: n on myös raportoitu liittyvän trombopoietiini-reseptoriagonistien kliiniseen käyttöön.4
Autoimmuunisairaus myelofibroosi (AIMF) on harvinainen etiologia BMF ja on useimmiten mukana muut autoimmuunisairaudet, kuten systeeminen lupus erythematosus ja nivelreuma. Kun BMF liittyy määritelty autoimmuunisairaus, sitä kutsutaan toissijainen AIMF.5 Kuitenkin, koska ensisijainen autoimmuunisairaus ajo BMF, mutta läsnäolo serologisia todisteita autoimmuniteetin, sitä kutsutaan ensisijainen AIMF., Ensisijainen AIMF liittyy usein hyvänlaatuinen hematologiset ehtoja, kuten autoimmuuni hemolyyttinen anemia, idiopaattinen trombosytopeeninen purppura (ITP), ja Evansin oireyhtymä.6 Tutkimukset ovat osoittaneet, että jopa 40% potilaista, joilla ITP on BMF, jossa enemmistö osoittaa, minimaalinen retikuliini fibroosi.7,8
Se on välttämätöntä eriyttää AIMF alkaen PMF, koska kliinisen kurssin, prognostisia vaikutuksia, ja hoito vaihtoehdot ovat hyvin erilaisia., Kyky erottaa 2 sairaus yksiköt vaikeuttaa usein päällekkäisiä patologinen ominaisuudet ja se, että autoimmuunisairauksien poikkeavuuksia, kuten läsnäolo autoimmuunisairauksien serodiagnostiikka, voidaan tunnistaa molemmissa yhteisöissä.,9 Sytokiini-riippuvainen mekanismeja ajaa BMF sekä AIMF-ja PMF -; kuitenkin, hallitseva lähde sytokiinien—mukaan lukien muuttamassa kasvutekijä beeta (TGF-β), interferoni gamma (IFN-γ), interleukiini 8 (IL-8), IL-2, IL-17, ja lipocalin-2 (LCN2)—todennäköisesti poikkeaa sytokiinien johdettu lymfaattisen aggregaatit ajo AIMF ja ne on johdettu megakaryosyyttejä ja verihiutaleiden välittäjänä fibroosin PMF.1,10-12 Lopulta, clonality on piirre PMF, ja kuljettaja mutaatio (JAK2 -, MPL-tai CALR) havaitaan 90% tapauksista.,13,14
morfologisia kriteereitä, jotka suosivat AIMF sijaan PMF ehdottama Vergara-Lluri ja kollegansa, ovat seuraavat:
1. Harvinaisuus tai puuttuminen leukoerythroblastic reaktio perifeerisen veren, mukaan lukien puuttuminen pisaran soluja, tumallisiin punasoluja (Rbc), ja räjäytykset;
2. Perifeerisen eosinofilian tai basofilian puuttuminen;
3. Lievä BMF (yleensä MF1);
4. Osteosclerosis-ja luustomuutosten puuttuminen;
5., Läsnäolo hypercellular luuytimen ominaista punasolujen ja megakaryosyyttistä liikakasvun (vs granulosyytti liikakasvun PMF);
5. Lymfaattisten aggregaattien esiintyminen; ja
6. Dysplastisten ominaisuuksien puuttuminen yhdestäkään linjasta, erityisesti megakaryosyyteistä.15
Nämä kriteerit erottaa AIMF alkaen PMF; kuitenkin, ero voi jäädä epämääräinen, kun ei kaikki kriteerit täyttyvät., Näissä tilanteissa, on tärkeää ottaa huomioon koko kliinisen kuvan yhteydessä, mukaan lukien kliininen esitys, kertaa rivi taudin kulkua, tulosten arviointi, autovasta-aineet, luuytimen patologinen löydös, ja tulokset kromosomi – /geneettiset tutkimukset. Täällä esittelemme tapauksessa oletetaan AIMF liittyvät autoimmuunisairaus välittämää hemolyyttinen anemia ja ITP esimerkillään prosessi erottaa PMF-ja AIMF.
Tapauksessa
Kliininen Esitys
57-vuotias mies esitteli meidän klinikalle kuulemista koskevat krooninen trombosytopenia., Hänen trombosyyttiarvonsa oli todettu 10 000/µL 15 vuotta aiemmin, mutta hän ei jatkanut arviointia. Hän menehtyi seurantaan ilman verenvuotokomplikaatioita. 10 vuoden kuluttua kilpirauhasen vajaatoiminta diagnosoitiin ja levotyroksiini aloitettiin. Hän oli vielä tuolloin trombosytopeeninen ja sai ITP-diagnoosin; hoitoa ei aloitettu. Useita kuukausia sitten, hän esitteli hänen paikallinen hematologist valituksia hengenahdistus, huimaus, huimaus, nilkkojen turvotus, ja helposti mustelmia. Perustuslaillisia oireita ei raportoitu. Hänen hemoglobiiniarvonsa todettiin olevan 6.,8 g/dL ja trombosyyttiarvo 1000 / µL normaalilla valkosolumäärällä ja differentiaalilla. Hän sai verensiirrossa punasoluja ja verihiutaleita, mikä johti päätöslauselman hänen oireilla.
Laboratorio Arviointi
potilas oli arvioida todisteita hematologinen sairaus ja rheumatologic tauti; olennaiset laboratoriotulokset on esitetty Taulukossa 2.,
Sairaus
Manuaalinen tarkistus reuna kokeena ei ole ilmennyt näyttöä siitä, leukoerythroblastosis (tumallisiin punasoluja, epäkypsät solut granulosyytti) ja ei ole todisteita agglutinaation, rouleaux, tai polychromasia. Luuytimen aspiraatiomenetelmä tuotti kuivan hanatuloksen. Biopsia näyte osoitti hypercellular luuytimen (90%) kanssa trilineage hematopoiesis ja täyden kypsymisen; myös huomata, oli suhteetonta lisäämistä, epätyypillinen megakaryosyyttejä nähnyt yksittäin ja klustereita, joiden pleomorphism ominaista hypolobated ja fokaalisesti hyperlobated ytimet., Useat pienet lymfosyyttiset aggregaatit sisälsivät CD3 + T-lymfosyyttejä ja CD20+ B-lymfosyyttejä. Dysplasiasta tai ylimääräisistä plasmasoluista ei ollut näyttöä. Retikuliini värjäys osoitti kohtalainen tai merkittävä retikuliini fibroosi (MF2-3/3), ja trichrome värjäys oli negatiivinen kollageenin fibroosi.
Arviointi Primaarinen Myelofibroosi
testaa myeloproliferative kasvain oli pitkälti mukavalta. Pernan koko oli normaali aksiaalisella tietokonetomografialla. Perifeerisen veren sytogeneetit olivat normaaleja karyotyyppejä., Seuraavan sukupolven sekvensointi 44 myelooinen-geenien merkitystä hänen perifeerisen veren solut paljasti GATA2 mutaatio tuntematon merkitystä variantti alleelia taajuus 49%, mikä viittaa siihen, ituradan alkuperää. JAK2, MPL ja CALR olivat villejä.
Kliininen Kurssi
potilas oli laittaa trial of prednisone 20 mg daily for oletetaan AIMF. Aneemisten ja trombosytopeenisten solujen määrä oli palautunut lähes normaaleiksi 1 kuukauden hoidon jälkeen. Prednisoni oli suippeneva, ja potilasta seurataan hänen hematologisen vasteensa kestävyyden varmistamiseksi.,
Keskustelua
AIMF on erillinen yksikkö, jolle on ominaista hajanainen BMF, jossa on tunnistettavissa morfologisia ja kliiniset piirteet eroavat PMF. Vielä tärkeämpää, AIMF on hyvänlaatuinen tila, jolla on hyvä ennuste. BMF: ää löydetään usein selittämättömien sytopenioiden arvioinnin yhteydessä. Se on erityisen tärkeää määrittää etiologia BMF koska diagnoosi sanelee ennuste ja vaikutukset terapeuttinen suunnitelma. PMF on BCR-ABL1–negatiivinen MPN liittyy etenevä taudinkulku ja huono ennuste useimmilla potilailla., Keskimääräinen elinaika potilailla, joilla on PMF-ja korkean riskin taudin mukaan International Prognostic Scoring System (IPSS) on vähemmän kuin 2 vuotta, ja hematopoieettisen kantasolujen siirteen (HSCT) on ainoa parantava vaihtoehto.16,17 AIMF puolestaan on suotuisa ennuste, sytopeniat, jotka tyypillisesti vastaavat lyhyen kortikosteroidikuurin.18 tapauksessa meillä on täällä esitetty poimintoja prosessi erottaa PMF-ja AIMF, keskeisiä tuntomerkkejä, jotka on lueteltu Taulukossa 3.,
Sytokiinien, kuten TGF-β, platelet-derived growth factor (PDGF), verisuonten endoteelin kasvutekijä (VEGF), IFN-γ, IL-8, IL-2, IL-17, ja LCN2, sekä mahdolliset aktivointi komplementtijärjestelmän, uskotaan toimia yhdessä edistää fibroottiset laskeuma, mutta ne on tutkittu pääasiassa PMF-malli.19 viime kädessä proinflammatoristen/profibrogenic miljöö stimuloi nonclonal fibroblastien tuottaa liiallisia määriä soluväliaineen koostuu proteoglykaanien, mukaan lukien laminins, kollageenit, ja hepariini sulfaatti, jolloin kehitystä fibroosi., PMF: ssä pahanlaatuisen kloonin uskotaan ajavan tämän prosessin läpi patologisen JAK-STAT-signaloinnin, joka edistää tulehduksellisten ja fibrogeenisten sytokiinien vapautumista megakaryosyyteistä. Mekanismi, jonka sytokiini release on kannustanut AIMF ei tunneta hyvin, mutta uskotaan johtuvan poikkeavasta CD8+ lymfosyyttien aktivointi.1,12,20-22
leukoerythroblastic reaktio ääreisverenkierron, jolle on ominaista soikea muotoja, tumallisiin Punasoluihin, ja kiertävän räjäytykset, on klassinen ominaisuus PMF. Aimf: n tapaussarjassa vain 1 potilaalla 26: sta todettiin leukoerytroblastinen reaktio.,15 Useimmissa tapauksissa AIMF-esityksessä hypercellular luuytimen punasolujen hyperplasia ja/tai megakaryosyyttistä liikakasvu. Granulosyyttinen hyperplasia on harvinaisempaa, mutta sitä esiintyy usein PMF: ssä. Vaikka intrasinusoidaalinen hematopoieesia esiintyy lähes kaikissa AIMF: n tapauksissa, se on vähemmän syvällistä kuin PMF: ssä. Useimmissa tapauksissa AIMF-esityksessä lievä retikuliini fibroosi (MF1), jossa on pieni määrä tapauksia (~10%) kätkeminen kohtalainen merkitty fibroosi (MF2/3)., Lymfosyyttitunkeutumisella seoksella CD3+ ja CD20+ – lymfosyyttien on nähnyt lähes kaikissa tapauksissa AIMF, enimmäkseen muodossa nonparatrabecular T-solujen imukudoksen aggregaatteja. Koska epätyypillinen megakaryosyyttejä on luultavasti kaikkein tärkein kriteeri, joka auttaa erottamaan AIMF-ja PMF; oudon muotoinen epätyypillinen megakaryosyyttejä kanssa hyperchromasia ja tiukka klusterin muodostuminen ovat patognomisia ominaisuudet PMF. Primaarisella ja sekundaarisella AIMF: llä on samat morfologiset ominaisuudet.,5,6,10,15,23
Erottaa diagnoosi PMF-ja yksi AIMF on tehty haastava ensisijaisesti 2 tekijät: (1) hienoisia eroja luuytimen morfologia ja (2) mahdollinen läsnäolo autovasta vuonna PMF. Mukaan Maailman terveysjärjestön luokittelu, diagnoosi PMF edellyttää läsnäoloa leviämisen megakaryosyyttistä ja atypia, mukana joko retikuliini-ja/tai kohtalainen tai merkittävä kollageenin fibroosi.24 luuydinpatologia ei tietenkään yksinään selvästi osoita diagnoosia monissa tapauksissa., Meidän potilas, esimerkiksi, merkittäviä retikuliini fibroosi voi ehdottaa joko diagnoosi, kun taas lymfosyyttitunkeutumisella tukisi diagnoosi AIMF ja megakaryosyyttistä atypia tukisi diagnoosi PMF. PMF: n ja AIMF: n patologisten ominaisuuksien päällekkäisyyttä on raportoitu aimf: n diagnoosin saaneiden potilaiden retrospektiivisissä analyyseissä. Nämä patologiset ominaisuudet eivät ole johdonmukaisia potilaiden välillä, ja usein ei ole mahdollista täyttää täydellistä diagnostisia kriteerejä.,6,10,15,18
toinen sekoittavat diagnostinen tekijä on korkea esiintyvyys autoimmuuni-ilmiöitä, jotka liittyvät PMF. Vaikka läsnäolo liittyy autoimmuunisairaus tai serologisia todisteita autovasta on odotettavissa AIMF, tyypillisesti dokumentoitu positiivinen tumavasta-aineiden, reumatekijä, tai suoraan antiglobulin testin tulos, mikään näistä serodiagnostiikka on nimenomaan AIMF.,18 ruotsalaisessa tutkimuksessa, jossa verrattiin 11,039 potilailla, joilla oli MPN kanssa 43,550 hyväksytty valvontaa, potilaat, joilla on olemassa olevia määriteltyjä autoimmuunisairaus oli 20% suurempi riski kehittämiseen MPN. Autoimmuunisairaus sairauksia, joihin liittyy lisääntynyt riski oli ITP, Crohnin tauti, polymyalgia rheumatica, jättiläinen solu arteritis, Reiterin oireyhtymä, ja aplastinen anemia. Autoimmuunisairauksien ja MPNs: n suhde on kuitenkin edelleen epäselvä, ja siihen liittyy todennäköisesti useita tekijöitä., Yksi hypoteesi on, että autoimmuunisairauteen liittyvä tulehdus ajaa neoplastista muutosta. Vaihtoehtoisesti, päällekkäisyys autoimmuunisairaus ja MPNs voi johtua päällekkäisiä geneettisten ja ympäristötekijöiden tunteet. Lisäksi on mahdollista, että hoitoja autoimmuunisairauksiin, mukaan lukien anti-inflammatorisia ja immunosuppressiivisia aineita, muuttaa solujen miljöö luuytimen, mikä puolestaan pohjustaa kehitystä MPNs.25
lisäksi PMF-potilailla havaitaan usein autovasta-aineita., Tutkimuksessa 100 potilasta, joilla PMF -, post–polysytemia vera MF (PPV-MF), tai post–olennaista thrombocythemia MF (PET-MF), 45%: lla oli positiivinen tulos on suora antiglobulin testi ja 15%: lla oli havaittavissa verihiutaleiden toimintaa estäviä vasta-aineita. Positiivinen suora antiglobuliinitestitulos ei korreloinut hemoglobiinin tai verensiirtoriippuvuuden kanssa. Myöskään verihiutaleiden vähyys ei korreloinut verihiutaleiden määrän kanssa. Autoimmuuniserologian positiivisten tulosten ei havaittu liittyvän BMF-luokkaan tai riskiryhmään.,11.
Koska kyvyttömyys joissakin tapauksissa erottaa selvästi toisistaan PMF-ja AIMF perusteella patologisen ominaisuuksia ja vasta-aineen testaus yksin, se on erityisen tärkeää arvioida koko kliinistä kuvaa. Esitykset ovat varsin erilaisia 2 kokonaisuudessa. Molemmat usein läsnä cytopenias; kuitenkin potilaat, jotka ovat PMF yleensä läsnä paljon suurempi oire taakka, mukaan lukien perustuslain oireita, ja usein heikentävä väsymys ja diffuusi luukipu.,26 potilaalla, joilla on AIMF, on usein minimaalinen oireisto, joka voi olla suora seuraus anemiasta läsnä ollessa. Splenomegalia voi olla myös erottava tekijä. Erään tutkimuksen mukaan yli 60%: lla PMF-potilaista perna oli käsin kosketeltavissa yli 6 cm vasemman kylkialueen alapuolella.27 toinen raportti arvioi, että 10% potilaista, joilla on PMF, on oireenmukainen splenomegalia diagnoosin ja että 50% hankkii sen 4 vuoden aikana.28 vastaavasti splenomegalia on harvoin aimf: n kliininen ominaisuus ja on silloin yleensä minimaalinen ja oireeton.,10
Vaikka luuytimen patologinen havainnot eivät ole aina täysin diagnostic varten PMF -, perifeerisen veren oireet yleensä tukea myelophthisic prosessi PMF. Perifeerisen veren leukoerythroblastosis, sekä pisaran punasoluja (dacrocytes), poikilocytosis, eosinofilia, ja basofilia, ovat klassisia havainnot PMF-ja yleensä eivät ole läsnä AIMF.23
Klonaalisuus on tärkeä erottava tekijä PMF: n ja AIMF: n välillä., Vuonna 1967 todettiin, että PMF sekä muut MPNs syntyä yhden verta muodostavien kantasolujen, joka voi aiheuttaa klonaalisen väestön sairaat solut proliferatiivinen etu verrattuna normaalit solut. Tämä poikkeava klooninen hematopoieesi vaarantaa normaalin polyklonaalisen hematopoieesin ja johtaa lopulta luuytimen vajaatoimintaan.29 viime vuosikymmenellä on paljastunut, että mutaatioita 3 kuljettajageenissä (JAK2, CALR ja MPL) on 90 prosentissa PMF-tapauksista.,30 Muita mutaatiot, epigeneettiset säätelevien geenien, kuten ASXL1, TET2, ja DNMT3A, liittyvät PMF ja on osallisena klonaalinen kehitys ja etenemistä.31 kuljettajan mutaation ei ole havaittu alle 10% tapauksista PMF-ja subclonal mutaatiot eivät ole nähneet noin 20%, mikä voi aiheuttaa haastavaa erotella PMF-ja AIMF.13,14,32
Lopulta, vaste hoitoon voi usein tukea kliinikon selvittämisessä perimmäinen syy BMF. Aimf: ään liittyvät sytopeniat reagoivat usein lyhyeen kortikosteroidikuuriin., Tarkastelun 32 potilasta, joilla AIMF, että cytopenias 29 vastasi hoitoon, ja kolmas kokenut vastaus sisällä vain 2 viikkoa saatuaan kortikosteroidihoito. Niille potilaille, joilla ei ollut vastausta tai minimaalinen vastaus, toinen immunosuppressiivinen hoito, kuten suonensisäisen immunoglobuliini, atsatiopriini, tai syklofosfamidi, oli tehokas.5 yleensä sytopenioita tai PMF: n systeemisiä oireita ei korjata kortikosteroidihoidolla., Ainoa hoito PMF tällä hetkellä hyväksytty YHDYSVALTAIN Elintarvike-ja Drug Administration on JAK-estäjä ruxolitinib (Jakafi, Incyte), joka tarjoaa merkittävää hyötyä lievittää oireita ja pienentää pernan kokoa. Tätä hyötyä kompensoi kuitenkin sytopenioiden mahdollinen paheneminen.
AIMF-hoito kortikosteroidit ja muut immunosuppressiiviset johtaa usein BMF regressio. Alkuperäinen kuvaus AIMF, että cytopenias 6 7 hoidetuilla potilailla normalisoitu täysin sisällä 1-3 kuukautta aloittamisen jälkeen prednisone at aloitusannos on 1 mg/kg., Kaikki potilaat, joilla todettiin kliininen vaste ilmaantui lasku BMF; kuitenkin, etteivät kaikki kokeneet täydellinen päätöslauselman niiden BMF, mikä osoittaa, että luuytimen microenvironmental vaikutukset fibroosi yksin eivät ole vastuussa havaittu cytopenias.10 Kortikosteroidihoito vuonna PMF ei ole luotettavasti johtaa regressio BMF, ja lukuun ottamatta HSCT, useimmat hoitoja—kuten ruxolitinib—älä tehokkaasti käsitellä tätä patologinen löydös.,33 COMFORT-II-tutkimuksessa (Ohjattu Myelofibroosi Tutkimus, Jossa Suun kautta Janus-associated Kinase Estäjä Hoito-II), jossa arvioitiin ruxolitinib vs paras saatavilla oleva hoito potilailla, joilla MF, ei vaikutusta ruxolitinib luuytimen histopatologia oli huomattava alustava arviointi.34 Myöhemmät tutkimukset osoittivat, vaatimaton väheneminen BMF pieni joukko potilaita, 2 vuoden kuluttua hoidon ruxolitinib.35,36 HSCT potilailla, joilla on MPN-liittyvät MF voi johtaa täydellinen päätöslauselman BMF 6 kuukauden kuluessa elinsiirrosta., 57 potilaat, joilla PMF, PPV-MF-tai PET-MF, MF0/1 oli saavutettu 30. päivänä sen jälkeen, kun juurtumista 21% ja päivä 100 jälkeen siirteen 54%. Päätöslauselman BMF korreloi parannettu hinnat kokonaiselinaika-5 vuotta 96% potilailla, joilla MF0/1 ja 57% potilailla, joilla MF2/3. päivänä 100 jälkeen siirteen toimiminen.37
erityisen kiinnostava on kehittää antifibroottisia hoitoja MPN-liittyvät BMF (Taulukko 4). Useita aineita tutkittu kliinisissä tutkimuksissa ovat seuraavat: pirfenidone (Esbriet, Genentech), PRM-151, TGF-β: n estäjät, ja lysyl oksidaasi–2 (LOXL2) estäjät., Pirfenidone, on antifibroottisia aine, jota käytetään hoitoon idiopaattinen keuhkofibroosi, on osoitettu estävän fibroblastit, estää laskeuman soluväliaineen proteiineja ja moduloiva sytokiinien toimintaa.38 Pirfenidone nimenomaan säätelee toimintaa sytokiinien taustalla PMF, kuten TGF-β, PDGF, ja tuumorinekroositekijä alfa ja siksi näytti olevan potentiaalinen ehdokas hoitoon PMF. PMF: ssä tehdyssä vaiheen 2 tutkimuksessa pirfenidonilla ei kuitenkaan havaittu merkittävää biologista tai kliinistä vaikutusta.,39
PRM-151, rekombinantti ihmisen pentraxin 2—säädin kudosten korjaamiseen edistämällä makrofagien erilaistumista—on osoitettu estää ja kääntää BMF prekliinisissä malleissa.40 sitä arvioidaan parhaillaan monikeskustutkimuksessa, joka tehtiin vaiheen 2 moniryhmätutkimuksessa, jossa tutkittiin PMF-potilaita. Pitkän aikavälin analyysi PRM-151 72 viikkoa on osoittanut, että se on osoitettu vähentävän BMF vähintään 1. luokan, lievittää anemia ja trombosytopenia osajoukko potilailla, ja pienentää pernan kokoa ja vähentämällä oire rasitteen potilaiden osuus (NCT01981850).,41 tulokset viittaavat siihen, että tämä uusi antifibroottinen aine voi vähentää BMF: n häiritsevää vaikutusta, mikä johtaa merkityksellisiin kliinisiin tuloksiin.
sytokiini TGF-β on 3-isoentsyymejä, joilla TGF-β1 näy olevan kaikkein aktiivinen sovittelija synnyssä BMF. TGF-β1 erittyy pääasiassa megakaryosyyttejä ja verihiutaleet sekä muita luuytimen solut, ja sen kautta sitoutuminen sukulais-reseptoriin, se aktivoi SMAD-signalointireitti säännellään transkriptio TGF-β–riippuvainen geeneistä. Tätä kautta TGF-β1 edistää BMF: ää indusoimalla solunulkoista matriisikertymää., Se tekee tämän lisäämällä kollageenin ja proteoglykaanien ja laskeva matriisi hajoamista inhiboimalla matrix metalloproteinases.42 PMF, TGF-β signalointi on osoitettu hyväksi pahanlaatuinen klonaalinen hematopoiesis yli normaali polyklonaalisia hematopoiesis, ja inhibiittorit tämän reitin voi lievittää tukahduttavia vaikutuksia TGF-β on normaalia hematopoiesis.43 lyhennetty vaihe 1-tutkimus fresolimumab, anti–TGF-β monoklonaalinen vasta-aine, vuonna PMF osoitti toteutettavuus anti–TGF-β lähestymistapa., Fresolimumabia saaneilla kolmella potilaalla ei havaittu annosta rajoittavaa toksisuutta. Yhdelle potilaalle anemian paraneminen riitti verensiirtojen riippumattomuuteen. Tässä pienessä tutkimuksessa fresolimumabihoitoon ei kuitenkaan liittynyt luuytimen sellulaarisuuden tai fibroosin vähenemistä.Prospektiivisissa tutkimuksissa on arvioitu myös 44
LOXL2: n estäjiä, kuten monoklonaalista vasta-ainetta simtutsumabia. Se lysyl oksidaasit cross-link soluväliaineen proteiineja, elastiinin ja kollageenin, ja ovat siksi välttämättömiä sidekudoksen tuotantoa ja liikevaihtoa., Lysyylioksidaasien osoitettiin olevan yliekspressoituneita PMF: ssä, minkä vuoksi ne näyttivät olevan elinkelpoinen terapeuttinen kohde.45 Kuitenkin, vaiheen 2 tutkimuksessa simtuzumab yksin tai yhdessä ruxolitinib potilailla, joilla PMF, PPV-MF-tai PET-MF, kliinistä hyötyä tai johdonmukainen vähentäminen BMF-24 viikon hoidon jälkeen ei havaittu.46
AIMF-ja PMF ovat erillisiä kokonaisuuksia, mutta päällekkäisiä niiden luuytimen ja kliiniset piirteet voivat aiheuttaa diagnostisia haastaa kliinikon., Se on tärkeää harkita potilaan kliinisen tilan lisäksi laboratorion, patologian, ja molekyylitason havaintoja erottaa nämä 2 erilaisia diagnooseja. Kliinikon ja hematopatologin tiivis yhteistyö on välttämätöntä. Koska edullisempia kliinisen AIMF ja sen reagointikykyä kortikosteroideja, tunnistaa tämä vähemmän yleinen syy BMF on merkittäviä vaikutuksia hoitoon ja lopputulokseen.
paljastukset
tekijöillä ei ole raportoitavia tietoja.
1. Kuder DJ, Bain B, Mufti G, Bagg A, Hasserjian RP., Luuydinfibroosi: patofysiologia ja luuytimen stroomakuitujen lisääntymisen kliininen merkitys. Br J Hematol. 2007;139(3):351-362.
2. Fu B, Jaso JM, Sargent RL, et al. Luuydinfibroosilla potilailla, joilla on primaarinen myelodysplastinen oireyhtymä, on ennustava arvo nykyisillä hoidoilla ja uusilla riskiositusjärjestelmillä. Mod Pathol. 2014;27(5):681-689.
3. Etienne A, Gruson B, Chatelain D, et al. Myelofibroosi-liittyvä lymfoproliferatiivinen sairaus: retrospektiivinen tutkimus 16 tapausta ja kirjallisuuskatsaus . Adv Hematol. doi:10.1155/2009/179847.
5., Koduri PR, Parvez M, Kaza S, Vanajakshi S. Autoimmuunisairaus myelofibroosi systeeminen lupus erythematosus raportin kaksi tapausta ja kirjallisuuskatsaus. Intian J Hematol Verensiirto. 2016;32(3):368-373.
7. Ettrup MS, Jensen AO, Engebjerg MC, et al. Luuytimen retikuliini-ja kollageenipitoisuus aikuispotilailla, joilla on krooninen immuuni trombosytopeeninen purppura: Tanskalainen valtakunnallinen tutkimus. Olen J Hematol. 2010;85(12):930-934.
8. Rizvi H, Butler T, Calaminici m, et al., Yhdistynyt Kuningaskunta immuuni trombosytopenia rekisterin: takautuva arviointi luuytimen fibroosi aikuisille potilaille, joilla on primaarinen immuunitrombosytopenia ja korrelaatio kliinisiin tuloksiin. Br J Hematol. 2015;169(4):590-594.
11. Barcellini W, Iurlo A, Radice T, et al. Lisääntynyt esiintyvyys autoimmuuni-ilmiöitä, myelofibroosi: suhde kliiniset ja morfologiset ominaisuudet, ja immuunivastetta sytokiini kuvioita. Leuk Res. 2013;37(11):1509-1515.
16. de Melo Campos P. primaarinen myelofibroosi: nykyiset hoitovaihtoehdot. Rev Bras Hematol Hemoter., 2016;38(3):257-263.
19. Hasselbalch HC. Sytokiinien rooli myelofibroosin aloittamisessa ja etenemisessä. Sytokiinin Kasvutekijä Rev. 2013;24(2):133-145.
22. Gleitz HFE, Kramann R, Schneider RK. Ymmärrystä vapautettu solujen ja molekyylien dynamiikkaa vertamuodostavan kudoksen kantasolujen markkinarako kehittää uusia hoitomuotoja luuytimen fibroosi. J Pathol. 2018;245(2):138-146.
24. Arber DA, Orazi a, Hasserjian R, et al. Vuoden 2016 tarkistus Maailman terveysjärjestön myelooisten kasvainten ja akuutin leukemian luokitukseen. Verenkierto. 2016;127(20):2391-2405.
26., Mitra D, Kaye JA Piecoro LT, et al. Oiretaakka ja splenomegalia myelofibroosia sairastavilla potilailla Yhdysvalloissa: retrospektiivinen potilastietokatsaus. Syöpälääkäri. 2013;2(6):889-898.
27. Varki A, Lottenberg R, Griffith R, Reinhard E. idiopaattisen myelofibroosin oireyhtymä. Clinicopathologic review, jossa painotetaan eloonjäämistä ennustavia ennustavia ennustemuuttujia. Medicine (Baltimore). 1983;62(6):353-371.
28. Sorells J, Ostojic On, Vrhovac R, Atallah E, Verstovsek S., Splenomegalia myelofibroosissa – uudet hoitovaihtoehdot ja Janus kinaasi 2: n estäjien terapeuttinen potentiaali. J Hematol Oncol. 2012;5:43.
29. Tefferi A. myeloproliferatiivisten häiriöiden historia: ennen Dameshekiä ja sen jälkeen. Leukemia. 2008;22(1):3-13.
30. Alshemmari SH, Rajan R, Emadi A. Molecular patogeneesi ja kliininen merkitys, kuljettaja mutaatioita primaarinen myelofibroosi: a review. Med Princ Pract. 2016;25(6):501-509.
31. Song J, Hussaini M, Zhang H, et al., Primaarisen myelofibroosin, polysytemia veran ja essentiaalisen trombosytoosin mutaatioprofiilien vertailu. Olen J Clin Pathol. 2017;147(5):444-452.
36. Kvasnicka HM, Thiele J, Bueso-Ramos CE, et al. Vaikutukset viiden vuoden ruxolitinib hoito luuytimen morfologia potilailla, joilla on myelofibroosi ja vertailu paras saatavilla oleva hoito . Verenkierto. 2013;122 (21) (suppl).
37. Kröger N, Zabelina T, Alkhalby H, et al. Dynaaminen luuytimen fibroosi regressio ennustaa selviytymisen jälkeen allogeenista kantasolusiirtoa varten myelofibroosi. Biol-Luuydinsiirto., 2014;20(6):812-815.
42. Agarwal On, Stirewalt K, Bartenstein M, Zhao ZJ, Verma A, Goel S. luuytimen fibroosin primaarinen myelofibroosi: patogeeniset mekanismit ja rooli TGF-β. Kantasolu Investig. 2016;3:5.
46. Verstovsek S, Savona MR, Mesa RA, et al. Vaiheen 2 simtutsumabitutkimus potilailla, joilla on primaarinen, Post-polysytemia vera tai essentiaalisen trombosytemian jälkeinen myelofibroosi. Br J Hematol. 2017;176(6):939-949.