KLIINISEN FARMAKOLOGIAN
vaikutusmekanismi
Linaclotide on rakenteellisesti sukua ihmisen guanylin ja uroguanylin ja toimii guanylaattisyklaasin-C (GC-C) agonisti. Sekä linaklotidi että sen aktiivinen metaboliitti sitoutuvat GC-C: hen ja vaikuttavat paikallisesti suoliston epiteelin luminaalipinnalla. GC-C: n aktivoituminen lisää syklisen guanosiinimonofosfaatin (cGMP) sekä solunsisäisiä että solunulkoisia pitoisuuksia., Nousu solunsisäisen cGMP stimuloi eritystä, kloridi-ja bikarbonaatti suolen onteloon, pääasiassa aktivointi kystinen fibroosi läpäisevä johtokyky säädin (CFTR) ion-kanava, mikä lisää suoliston neste ja kiihtyi transit. Eläinmalleissa linaklotidin on osoitettu sekä nopeuttavan ruoansulatuskanavan läpikulkua että vähentävän suolistokipua.
eläinten malli viskeraalisen kivun, linaclotide vähentää vatsan lihasten supistumisen ja vähentynyt aktiivisuus kipu-sensing hermoja lisäämällä solunulkoisen cGMP.,
Farmakodynamiikkaa
Ruoan Vaikutus
Kun LINZESS välittömästi sen jälkeen, kun runsaasti rasvaa aamiainen johti löysempi uloste ja korkeampi jakkara taajuus verrattuna kun se otetaan tyhjään mahaan . Kliinisissä tutkimuksissa, LINZESS annettiin tyhjään mahaan vähintään 30 minuuttia ennen aamiaista.
Farmakokinetiikka
Imeytyminen
LINZESS minimaalisesti imeytyy häviävän pieni systeeminen hyötyosuus suun kautta annettaessa., Linaklotidin ja sen aktiivisen metaboliitin pitoisuudet plasmassa ovat alle määritysrajan oraalisten 145 mikrog tai 290 mikrog: n annosten jälkeen. Sen vuoksi standardifarmakokineettisiä parametreja, kuten AUC-arvoa, enimmäispitoisuutta (Cmax) ja puoliintumisaikaa (t½), ei voida laskea.
Ruoan Vaikutus
Kumpikaan linaclotide eikä sen aktiivista metaboliittia ei havaittu plasman annon LINZESS 290 mikrogrammaa kerran vuorokaudessa, 7 päivää sekä ei-ruokitaan ja ruokitaan valtion terveillä koehenkilöillä.,
Jakelu
ottaen Huomioon, että linaclotide plasmassa seuraava suositeltava suun annokset eivät ole mitattavissa, linaclotide ei ole odotettavissa jaetaan kudosten mitään kliinisesti merkitsevässä määrin.
Poistaminen
Aineenvaihduntaa,
Linaclotide metaboloituu maha-suolikanavan sisällä sen pääasiallinen aktiivinen metaboliitti, jonka menetys terminaali tyrosiini puoliskosta. Sekä linaklotidi että metaboliitti hajoavat proteolyyttisesti suolen lumenissa pienemmiksi peptideiksi ja luonnossa esiintyviksi aminohapoiksi.,
Erittymistä.
Aktiivinen peptidi elpyminen jakkara näytteet syötetään ja paastosi terveillä koehenkilöillä annon LINZESS 290 mikrogrammaa kerran vuorokaudessa, seitsemän päivää keskimäärin noin 5% (tyhjään mahaan) ja noin 3% (fed) ja kaikki sen aktiivisen metaboliitin.,
erityisryhmät
Munuaisten Ja Maksan Vajaatoiminta,
Munuaisten tai maksan vajaatoiminnan ei odoteta vaikuttavan puhdistuma linaclotide tai aktiivisen metaboliitin, koska linaclotide aineenvaihdunta tapahtuu sisällä ruoansulatuskanavan ja plasmassa ei ole mitattavissa oleva plasman annon jälkeen suositeltu annos.
lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia
LINZESSILLÄ ei ole tehty lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia. Suun kautta annetun lääkkeen ja aktiivisen metaboliitin systeeminen altistus on häviävän pieni.,
Linaklotidilla ei in vitro-tutkimusten tulosten perusteella ole yhteisvaikutuksia sytokromi P450-entsyymijärjestelmän kanssa. Lisäksi linaclotide ei ole vuorovaikutuksessa yhteisen efflux-ja kuljettajaproteiinien (mukaan lukien efflux transporter P-glykoproteiinin (P-gp)). Näiden in vitro-tietojen perusteella ei ole odotettavissa lääkkeiden yhteisvaikutuksia CYP-entsyymien tai tavallisten kuljettajaproteiinien modulaation kautta.,
Kliiniset Tutkimukset
Ärtyvän Suolen Oireyhtymä liittyy Ummetusta (IBS-C)
tehosta LINZESS hallintaan oireita IBS-C on perustettu vuonna kaksi double-blind, lumekontrolloitu, satunnaistettu, monikeskustutkimus tutkimuksissa aikuispotilailla (Kokeet 1 ja 2). Yhteensä 800 potilaista tutkimuksessa 1 ja 804 potilasta Trial 2 sai hoidon LINZESS 290 mikrogrammaa tai lumelääkettä kerran vuorokaudessa ja arvioitiin tehoa., Kaikki potilaat tapasivat Rooma II-kriteerit, IBS ja vaadittiin, aikana 2 viikon lähtötilanteessa aikana, täytettävä seuraavat vaatimukset:
- keskimääräinen vatsakipu pisteet vähintään 3 0-to-10-pisteen numeerinen arviointiasteikko
- alle 3 täydellinen spontaani suolen (CSBMs) viikossa , ja
- pienempi tai yhtä suuri kuin 5 Kallista per viikko.,
oikeudenkäynti mallit olivat samanlaisia läpi ensimmäisen 12 viikkoa, ja sen jälkeen erosivat vain siinä, että Oikeudenkäynti 1 mukana 4 viikon satunnaistettu peruuttaminen (RW) aikana, ja tutkimuksessa 2 kesti 14 viikkoa lisäaikaa (yhteensä 26 viikkoa) kaksoissokkoutetun hoidon. Kokeiden aikana potilaat saivat edelleen vakaina annoksina bulk-laksatiiveja tai jakkara pehmennysaineet, mutta niitä ei saa ottaa laksatiiveja, vismutti, prokineettiset aineita, tai muiden lääkkeiden hoitoon IBS-C tai krooninen ummetus.
LINZESSIN tehoa arvioitiin kokonaisvasteanalyysien ja change-frombaseline-päätetapahtumien avulla., Päätetapahtumien tulokset perustuivat potilaiden päiväkirjoissa päivittäin antamiin tietoihin.
4 ensisijainen tehoa vastaaja päätepisteet perustuivat potilaan ollessa viikoittain responder varten joko vähintään 9 ulos 12 ensimmäisen hoitoviikon aikana tai vähintään 6 out of 12 ensimmäisen hoitoviikon aikana. 9 ulos 12 viikon yhdistetyn ensisijaisen vastaaja päätepiste, potilaan oli oltava vähintään 30% lähtöarvosta tarkoita, vatsakipu, vähintään 3 CSBMs ja kasvua vähintään 1 CSBM lähtötilanteesta, kaikki samalla viikolla, vähintään 9 ulos 12 ensimmäisen hoitoviikon aikana., Jokainen 2 osat 9 ulos 12 viikon yhdistetyn vastaaja päätepiste, vatsakipu ja CSBMs, oli myös ensisijainen päätetapahtuma.
6 out of 12 viikon yhdistetyn ensisijaisen vastaaja päätepiste, potilaan oli oltava vähintään 30% lähtöarvosta tarkoita, vatsakipu ja kasvua vähintään 1 CSBM lähtötilanteesta, kaikki samalla viikolla, vähintään 6 out of 12 ensimmäisen hoitoviikon aikana. Pidettävä responder tämän analyysin, potilaiden ei tarvitse olla vähintään 3 CSBMs viikossa.,
tehosta tulokset 9 ulos 12 viikkoa ja 6 out of 12 viikkoa vastaaja päätepisteet näkyvät Taulukoissa 3 ja 4, vastaavasti. Molemmissa tutkimuksissa LINZESS 290 mikrog-hoitoon vastanneiden potilaiden osuus oli tilastollisesti merkitsevästi suurempi kuin lumelääkkeellä.,
Taulukko 3: Tehoa respondereita Kahdessa lumekontrolloidussa IBS-C Trials: Vähintään 9 Ulos 12 Viikkoa
. Taulukko 4: Tehoa respondereita Kahdessa lumekontrolloidussa IBS-C Trials: Vähintään 6 Out of 12 Viikkoa
kussakin kokeessa, parannus lähtötasosta vatsakipu ja CSBM taajuus oli nähnyt ensimmäisen 12 viikon hoito kaudet. Muutos lähtötilanteesta 11 pisteen vatsakipu mittakaavassa, LINZESS 290 mcg alkoi erottaa lumelääkettä ensimmäisellä viikolla. Maksimivaikutukset havaittiin viikoilla 6-9, ja ne säilyivät tutkimuksen loppuun asti., Hoidon keskimääräinen ero lumelääkkeeseen 12 viikon oli vähentää kipua, pisteet noin 1.0 kohta molemmissa tutkimuksissa (käyttäen 11-kohta-asteikko). Suurin vaikutus CSBM taajuus tapahtui ensimmäisen viikon, ja muutos lähtötilanteesta CSBM taajuus viikolla 12, ero lumelääkkeeseen ja LINZESS oli noin 1,5 CSBMs viikossa molemmissa tutkimuksissa.,
kussakin kokeessa, lisäksi parannuksia vatsakipu ja CSBM taajuus yli 12 ensimmäisen hoitoviikon aikana, parannuksia havaittiin seuraavat seikat, kun LINZESS verrattiin lumelääkkeeseen: SBM-taajuus , jakkara johdonmukaisuus , ja määrä kovia suoliston liikkeitä .
Aikana 4 viikon satunnaistettu varoajan Oikeudenkäynti 1, potilailla, jotka saivat LINZESS aikana 12 viikon hoidon aikana satunnaistettiin uudelleen saamaan lumelääkettä tai continuetreatment on LINZESS 290 mikrogrammaa., Vuonna LINZESS-hoitoa saaneilla potilailla uudelleen satunnaistetuista potilaista, CSBM taajuus ja vatsakipu-kipu vakavuus palanneet lähtötasoon 1 viikon kuluessa ja ei johtaa pahenemista lähtötilanteeseen verrattuna. Potilaat, jotka jatkoivat LINZESS-hoitoa, jatkoivat hoitovastettaan 4 viikon ajan. Lumelääkettä saaneilla potilailla, jotka olivat kohdistettu LINZESS nousu oli CSBM taajuus ja vähentää vatsakipu tasoa, jotka olivat samaa tasoa havaittu potilailla, jotka käyttävät LINZESS hoidon aikana.,
Kroonisen Idiopaattisen Ummetus (CIC)
tehosta LINZESS hallintaan oireita CIC perustettiin vuonna kaksi double-blind, plasebo-kontrolloidussa, satunnaistetussa kliinisessä monikeskustutkimuksessa aikuisilla potilailla (Kokeet 3 ja 4). Tutkimuksessa 3 yhteensä 642 potilasta ja tutkimuksessa 4 630 potilasta saivat LINZESS-hoitoa 145 mikrog, 290 mikrog tai lumelääkettä kerran vuorokaudessa, ja sen tehoa arvioitiin. Kaikki potilaat täyttivät muutetut Rooma II-kriteerit toiminnalliselle ummetukselle., Muutettu Rooma II-kriteerit olivat alle 3-Spontaani Suolen (Kallista) viikossa ja 1 seuraavista oireista vähintään 12 viikkoa, joiden ei tarvitse olla peräkkäisiä, edellisten 12 kuukauden aikana:
- Kuormittavien aikana on suurempi kuin 25% suolen
- Lumpy tai kova uloste aikana on suurempi kuin 25% suolen
- Tunne epätäydellinen evakuoinnin aikana on suurempi kuin 25% suolen
Potilaat olivat myös oltava vähemmän kuin 3 CSBMs viikossa ja vähemmän kuin tai yhtä suuri kuin 6 Kallista viikossa aikana 2 viikon lähtötilanteessa aikana., Potilaat suljettiin pois, jos he täyttivät IBS-C-kriteerit tai heillä oli ulosteen impaktio, joka vaati ensiapua.
koemallit olivat identtiset 12 ensimmäisen viikon ajan. Tutkimukseen 3 sisältyi myös ylimääräinen 4 viikon satunnaistettu vieroitusaika. Kokeiden aikana potilaat saivat edelleen vakaina annoksina bulk-laksatiiveja tai jakkara pehmennysaineet, mutta niitä ei saa ottaa laksatiiveja, vismutti, prokineettiset aineita, tai muiden lääkkeiden hoitoon krooninen ummetus.
tehosta LINZESS arvioitiin käyttämällä vastaaja-analyysi ja muutos-from-baseline päätepisteet., Päätetapahtumien tulokset perustuivat potilaiden päiväkirjoissa päivittäin antamiin tietoihin.
CSBM vastaaja CIC tutkimuksissa oli määritelty potilas, joka oli ainakin 3 CSBMs ja kasvua vähintään 1 CSBM lähtötilanteesta tietyllä viikolla vähintään 9 viikkoa 12 viikon hoidon aikana. CSBM – vasteprosentit on esitetty taulukossa 5. Yksittäisissä kaksoissokkoutetuissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa LINZESS 290 mikrog ei johdonmukaisesti tarjonnut kliinisesti merkittävää lisähyötyä lumelääkkeeseen verrattuna verrattuna LINZESS 145 mikrog-annokseen., Siksi 145 mikrog: n annos on suositeltu annos. Taulukossa 5 on esitetty vain hyväksytyn 145 mikrog LINZESS-annoksen tiedot.
Tutkimuksissa 3 ja 4. niiden potilaiden osuus, jotka olivat CSBM vaste oli tilastollisesti merkitsevästi suurempi kanssa LINZESS 145 mcg annos kuin lumelääkettä saaneilla.
Taulukko 5: Tehoa respondereita Kahdessa lumekontrolloidussa CIC Tutkimuksissa: Vähintään 9 Ulos 12 Viikkoa
CSBM taajuus saavutti enimmäismäärä viikolla 1, ja se oli myös osoittanut, yli loput 12 viikon hoitojakson Trial 3 ja Oikeudenkäynti 4., Sillä keskimääräinen muutos lähtötilanteesta CSBM taajuus viikolla 12, ero lumelääkkeeseen ja LINZESS oli noin 1,5 CSBMs.
keskimäärin potilaat, jotka saivat LINZESS yli 2 tutkimuksissa oli huomattavasti suurempi parannuksia verrattuna potilaisiin, jotka saivat lumelääkettä jakkara taajuus (CSBMs/viikko ja Kallista./viikko), ja jakkara johdonmukaisuus (mitattuna BSFS).,
kussakin kokeessa, lisäksi parannuksia CSBM taajuus yli 12 ensimmäisen hoitoviikon aikana, parannuksia havaittiin seuraavat, kun LINZESS verrattiin lumelääkkeeseen: SBM-taajuus , jakkara johdonmukaisuus , ja määrä kovia suoliston liikkeitä .
Aikana 4 viikon satunnaistettu peruuttamisen määräaika Oikeudenkäynnin 3 potilaat, jotka saivat LINZESS aikana 12 viikon hoidon aikana satunnaistettiin uudelleen saamaan lumelääkettä tai jatkamaan hoitoa samalla annoksella LINZESS otetaan hoitojakson aikana., Vuonna LINZESS-hoitoa saaneilla potilailla uudelleen satunnaistetuista potilaista, CSBM ja SBM-taajuus palasi lähtötasoon 1 viikon kuluessa ja ei johtaa pahenemista lähtötilanteeseen verrattuna. Potilaat, jotka jatkoivat LINZESS-hoitoa, jatkoivat hoitovastettaan 4 viikon ajan. Lumelääkettä saaneilla potilailla, jotka olivat kohdistettu LINZESS nousu oli CSBM ja SBM-taajuus vastaavat tasot havaittu potilailla, jotka käyttävät LINZESS hoidon aikana.,
72 mcg annos LINZESS vahvistettiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, monikeskustutkimus kliinisessä tutkimuksessa aikuisilla potilailla (Tutkimus 5). Yhteensä 1223 potilaat saivat hoidon LINZESS 72 mcg tai lumelääkettä kerran vuorokaudessa ja arvioitiin tehoa. Kaikki potilaat täyttivät muutetut Rooma III-kriteerit toiminnalliselle ummetukselle. Koe 5 oli samanlainen kuin kokeet 3 ja 4 ensimmäisten 12 viikon aikana., Teho 72 mcg annos arvioitiin käyttämällä vastaaja-analyysi, jossa CSBM vastaaja oli määritelty potilas, joka oli ainakin 3 CSBMs ja kasvua vähintään 1 CSBM lähtötilanteesta tietyllä viikolla vähintään 9 viikkoa 12 viikon hoidon aikana, joka oli sama kuin se on määritelty Tutkimuksissa 3 ja 4. CSBM-vasteen päätetapahtuman hoitovaste oli LINZESS 72 mikrog: llä 13% ja lumelääkkeellä 5%. LINZESS 72 mikrog: n ja lumelääkkeen ero oli 9% (95% CI: 4,8%, 12,5%).
erillinen analyysi tehtiin käyttäen vaihtoehtoista CSBM-vasteen määritelmää., Tässä analyysissa CSBM vastaaja oli määritelty potilas, joka oli ainakin 3 CSBMs ja kasvua vähintään 1 CSBM lähtötilanteesta tietyllä viikolla vähintään 9 viikkoa 12week hoidon aikana ja vähintään 3 viimeisen 4 viikon hoidon aikana. Vaihtoehtoisen CSBM-vasteen päätetapahtuman hoitovaste oli LINZESS 72 mikrog: llä 12% ja lumelääkkeellä 5%. LINZESS 72 mikrog: n ja lumelääkkeen ero oli 8% (95% CI: 3,9%, 11,5%).