NF-kB (nuclear factor kappa kevyen ketjun tehostajana aktivoituneiden B-solujen) on perhe erittäin säilytetty transkriptio tekijät, jotka säätelevät monia tärkeitä solujen käyttäytymistä, erityisesti tulehduksellinen vastauksia, solujen kasvun ja apoptoosin . NF-kB on mukana myös sairauksissa, kuten syövässä, niveltulehduksessa ja astmassa (arvosteltu ).
Koostumus ja aktivointi NF-kB
Kaavamainen esitys kanoninen NF-kB aktivaatiota polku., Kuva mukautettu pmid: stä: 17119127.
NF-kB on muodostettu homo – tai hetero-dimerization jäsenten Rel perheen DNA: ta sitovia proteiineja. Nisäkkäillä nämä ovat Suh (p65), c-rel, RelB, p105 (edeltäjä p50) ja p100 (edeltäjä p52). Jokainen perheenjäsen sisältää Rel homology domain (RHD), joka itse koostuu DNA: ta sitova alue, dimerization alueella ja nuclear localization signal.
NF-kB toimintaa säätelee perheen proteiineja kutsutaan IkBs, jotka sisältävät IkBa, IkBß, IkBy, IkBe ja Bcl-3., Kun heidän inaktivoitu valtion, NF-kB-kompleksit ovat lokalisoitu sytoplasmassa, monimutkainen kanssa IkB: kinaasi-α (IKKa), IkB: kinaasi-β (IKKß) ja IKKy/NEMO, ei-entsymaattinen proteiini, joka voi toimia tukirakenteena. IKK-kompleksin voivat aktivoida erilaiset sytokiinit, tulehdusmolekyylit ja stressisignaalit .
kanoninen polku, aktivoitu IKKb phosphorylates IkB joka on sittemmin ubiquitinated ja merkitty hajoamista proteaasien. Tämä vapauttaa NF-kB päässä IkB-sisältää monimutkainen ja riisuu nuclear localization signal (NLS)., On NF-kB monimutkainen koostuu Re/c-Rel/p50 sitten translocate tumaan, jossa se aktivoi transkriptio sen tavoite geenit . Non-canonical-reitin, p100 on hajonnut p52, jolloin RelB/p52 monimutkainen translocate alkaen sytoplasmasta tumaan .
riippuen NF-kB: n koostumuksesta tumassa, eri geenit kirjataan aktiivisesti. Tätä vaihtelua ja erityisyyttä geeni tavoitteet on edelleen määräytyy post translaation muuttaminen eri alayksiköstä, kuten fosforylaatiota p65.,
NF-kB kohdistaa suuren joukon geenejä, myös Oman inhibiittorinsa IkB: n. Tässä tapauksessa, vastikään tuotti IkB: n tulee sitoutua NF-kB monimutkainen ja lisätä sen lokalisointi sytoplasmassa, edustaen näin negatiivinen automaattinen sääntely palaute silmukka NF-kB toimintaa.
Kaavio ei-kanoninen NF-kB aktivaatiota polku. Tässä p100 hajoaa P52: ksi. Kuva mukailtu PMID: 17119127
NF-kB immuunivastetta
ensisijainen tehtävä NF-kB on asetuksessa apoptoosin., Se, aiheuttaako transkriptiokerroin apoptoottisen vai pro-apoptoottisen vasteen, on sekä solutyypistä että ärsykkeistä riippuvainen. Ottaa huomioon, että NF-kB pääosin estää apoptoosin B-solut, ja edistää B-solujen aktivointi, sen vaikutus T-soluihin on vaihteleva ja riippuvainen ärsykkeitä tyyppi . Esimerkiksi glukokortikoidin aiheuttama apoptoosi T-soluissa voi estyä NF-kB: llä, kun taas ionomysiinivälitteinen apoptoosi vaatii NF-kB: n aktivaatiota . Lisäksi NF-kB estää pro-inflammatorinen sytokiini TNF-alfa, mistä indusoimaan apoptoosia vastauksena tulehdus-tai virus-infektioita.,
Samanlainen sen rooli säätelyssä apoptoosin valkosolujen, NF-kB voi joko estää apoptoosin maksasolujen, mikä parantaa maksan uusiutumista , tai aiheuttaa apoptoosin jos virusinfektiot, kuten adenovirusinfektio . On kiinnostavaa, että tietyt virukset, kuten HIV, EBV ja C-hepatiitti, indusoivat NF-kB: n aktivaation estämään apoptoosia infektoituneissa soluissa .
Rooli Mechanobiology
Lisäksi sen merkittävä rooli immuunivasteen asetuksen, NF-kB on myös tunnistettu välittäjänä mechanotransduction useissa solutyypeissä., Tämä rooli toteutetaan sekä sen aktivoinnin että lokalisoinnin muutosten kautta vastauksena mekaanisiin signaaleihin.
Muuttaa tukiranka dynamics, esimerkiksi, aktivoi NF-kB ja tätä toimintaa on tärkeää syöpä, jossa muutokset mekaaniset ominaisuudet cellular ympäristö johtaa paitsi muuttaa transkriptio profiileja, mutta myös lamellipodia muodostumista ja tehostettu solujen liikkuvuutta. Tässä yhteydessä on tehty useita tukitutkimuksia.,
esimerkiksi, alustan jäykkyys oli todettu säännellä NF-kB toimintaa lung adenocarcinoma cells, jossa jäykempi substraattien edistää solujen leviämisen . Mekaaniset ominaisuudet, kuten alustan jäykkyys on havaita aktivointi integrins sisällä polttoväli kiinnikkeistä, ja supistuvien aktiivisuus actomyosin kuidut sisällä tukiranka. Todellakin, asetuksen NF-kB toiminnan todettiin olevan säännelty actomyosin supistukset tässä tapauksessa., NF-kB: n aktivointiin kulminoituvien signaalien mekanotransduktio helpottuu pääasiassa Rho-välitteisten kulkureittien kautta. Esimerkiksi aktivointi alpha6/beta4 integrin sisällä polttoväli kiinnikkeistä, aktivoi Rac1 ja Cdc42, mikä puolestaan heikentää IkB, mikä aktivoi NF-kB .
Vastaavasti, patologinen lisää solujen liikkuvuutta, mikä voi johtaa pahanlaatuisen muutoksen, oli sidoksissa RhoA–ROCK-välitteisen aktivointi NF-kB ., Täällä, häiriöitä endoteelin solu-solu yhteystiedot nähtiin aloittaa aktiini uudelleenjärjestely, jossa myöhempi aktivointi RhoA ja PKD1 (proteiini kinaasi D1). PKD1 aktivointi RhoA helpottaa SFK (Src-perheen kinaasien) ja nPKC (romaani PKC entsyymit) aktivointi. Aktiivinen PKD1 edistää NF-kB toimintaa ja vaikka geenit kohteena NF-kB tässä esimerkissä olivat tuntemattomia, kirjoittajat totesi, että epiteelin tumorogenesis oli lopullinen tulos .
muutokset aktiinifilamenttien ja mikrotubulusten muodostumisessa tai purkamisessa vaikuttavat myös NF-kB: n lokalisointiin., Erityisesti ydinvoiman lokalisointi aktivoitu NF-kB korreloi tukiranka dynamiikka ja on riippuvainen microtubule-pohjainen moottori proteiinia, dynein . Kuten liikevaihto mikrotubulukset , ja organisaatio aktiinifilamenttien, vähenee, translokaatio NF-kB ydin on lisääntynyt.
aktivoidun NF-kB: n translokaation tumaan on havaittu lisääntyneen useissa solutyypeissä, kun soluun asetetaan mekaanisia rasituksia., Esimerkiksi verisuonten endoteelisolujen ja osteoblastit , NF-kB osoitettiin translocate alkaen sytoplasmasta tumaan vastauksena nesteen leikkausjännitys. Vastaavia esimerkkejä ovat ydinvoiman translokaatio NF-kB vuonna kondrosyyteissä vaikutuksen suuruus-riippuvainen puristus rasitusta sekä viljellyt osteoblastit, alistetaan oskilloiva (eli ei-jatkuva), nesteen virtaus . Jälkimmäisessä tapauksessa kirjoittajat osoittivat myös fokaalisen adheesiokinaasin (FAK) osallistumisen NF-kB: n alkupäähän ., Mielenkiintoista, FAK, ei tarvitse TNF-α aiheuttama aktivointi IKK, mikä korostaa roolin FAK mekaaninen, eikä tulehdus -, aktivointi-ja NF-kB-polku.
Aktivoitu NF-kB (p65) translocates alkaen sytoplasmasta tumaan, missä se fyysisesti sitoutuu myocardin, estää muodostumista myocardin/SRF/CArG kolmen komponentin monimutkainen, ja siten estämällä SRF-säännellä geenien ilmentyminen. Tämä sorto johtaa lopulta solujen lisääntymisen lisääntymiseen., Toisaalta, kun läsnä riittävä pitoisuudet, myocardin voi estää NF-kB sitova sen (NF-kB: n) erityisiä DNA-elementti, vähenevän tai jopa poistamista TNF-α ilmaisun LPS-stimuloi soluja (kuva muokattu).
NF-kB liittyy myös muihin mekanoherkkä signalointireitteihin. Tang et al (Kuva.5). Tässä työssä suoritettiin sydämen ja sileiden lihasten solujen NF-kB oli kuvattu repressori ja myocardin/SRF-välitteisen geenien ilmentyminen., Täällä, aktivoi NF-kB siirtynyt sytoplasmasta tumaan, jossa se vuorovaikutuksessa myocardin, estää muodostumista myocardin/SRF/CArG kolmen komponentin monimutkainen, ja siten estämällä SRF-säännellä geenien ilmentyminen. Tämä sorto johti lopulta lisääntynyt solujen lisääntymisen, kanssa sopimuksen, havainnot, että inaktivaatio myocardin liittyy pahanlaatuisen kasvaimen kasvua . Tärkeää on, että mycardin pystyy säätelemään myös NF-kB: n toimintaa., Tämä tapahtuu, kun myocardin estää NF-kBs sitoutumalla tiettyihin DNA-elementtejä, ja se oli osoittanut, lieventää tai jopa poistaa, TNF-α ilmaisun LPS-stimuloi solujen. Tämä johtaa vähentynyt solujen lisääntymistä ja näin ollen viittaa siihen, että myocardin ja NF-kB pelata vastakkaisia rooleja solun-ajan asetuksen.
kaiken kaikkiaan on selvää, että sytoskeleton organisaatio ja solun mikroympäristön fyysiset ominaisuudet voivat moduloida NF-kB: n toimintaa ja lokalisointia.