Scientists have uncovered a genetic mutation that links to the rare Mitchell disease.,
joukkue tutkijat johti Tohtori Hugo Bellen at Baylor College of Medicine, tutkija Jan ja Dan Duncan Neurologisia Tutkimuslaitos Texas Children ’ s Hospital ja myös Howard Hughes Medical Institute tutkija ja johtaa tekijän, Hyunglok Chung, postdoctoral fellow vuonna Bellen lab on havainnut, että mutaatio geenin, joka aiheuttaa Mitchell tauti.
he kuitenkin huomasivat myös, että geeni ei periytynyt, vaan kyseessä oli itse asiassa uusi mutaatio.,
Ei-perinnöllinen geenimutaatio
potilaan neurologiset oireet kirjoilla Diagnosoimattomia Sairauksia Verkko (UDN), esittelee tunnistamattoman late-onset hermoston häiriö.
Bellen sanoi: ”vertaamalla potilaan ja hänen vanhempiensa DNA: ta, joukkue tunnistettu mutaatio potilas, joka johti yhden aminohapon substituutio (N237S) vuonna ACOX1 proteiinia., Tämä muutos oli nähtävissä vain potilaan ja ollut läsnä joko hänen vanhempiensa DNA: ta, mikä osoittaa, että potilas oli de novo tai uusi mutaatio tämän geenin
”avulla online-geeni-matching työkalu GeneMatcher, löysimme kaksi muuta potilasta, joilla oli sama uusi mutaatio ACOX1 geeni.”
Kaikki kolme potilasta, jotka vaihtelivat 3 ja 12 vuotta vanha, kun taudin puhkeamista, oli huomattavan samanlaisia kliinisiä ominaisuuksia, kuten ääreishermojen rappeuma, joka aiheuttaa asteittainen menetys liikkuvuutta ja kuulo., Kolme henkilöä oli identtinen geenin variantit, selvä osoitus siitä, että ACOX1 toimintahäiriö oli todennäköisesti aiheuttaa oireita.
lääketieteellinen mysteeri
havainto, että ACOX1 mutaatio oli yhteydessä Mitchell tauti aluksi ymmällään tutkijat., Ainoa tunnettu ACOX1-liittyvän häiriö kuvattu lääketieteellisessä kirjallisuudessa tuolloin esiteltiin aiemmin lapsenkengissä kanssa kouristukset, vaikea kognitiivinen heikkeneminen, neuro-tulehdus ja kertyminen kovin-kauan-ketju-rasvahappoja plasmassa ja, mikä tärkeintä, oli aiheuttanut puute ACOX1 proteiini – joista yksikään ei ollut totta nämä kolme potilasta.
”aivoissa on suuria määriä lipidejä, jotka ovat kriittisiä hermoston moitteettoman toiminnan kannalta., Epänormaali lipidien hajoaminen aivoissa ja ääreishermostossa liittyy useisiin neurodegeneratiivisiin sairauksiin, Bellen sanoi.
geeni ACOX1 osallistuu lipidien hajoamiseen. Se tuottaa entsyymiä nimeltä Asyyli-CoA-oksidaasi 1, joka aloittaa sarjan reaktioita, jotka hajoavat kovin-kauan-ketju-rasvahappoja pieniä solunsisäisiä organelleja jonka hän kutsui.,
banaanikärpäsiä auttaa ratkaisemaan Mitchell tauti
joukkue käyttää banaanikärpäsiä ymmärtää ongelman, jossa Chung huomaavat, että ACOX1 proteiinia on runsaasti ja kriittinen ylläpito glia, soluja, jotka tukevat neuronien.
saada parempi käsitys siitä, miten ACOX1 vaihtoehdot vaikuttavat toiminnan glia, ne syntyy kaksi mutantti lentää linjat, ensimmäinen yksi puuttui sekä kopiot ACOX1 geeni ja toinen, suorittaa korvaaminen mutaatio (N237S) löytyy yksi ACOX1 geenien Mitchell tautia sairastavilla potilailla.,
Chung sanoi: ”Kärpäset puuttuu ACOX1 matkia oireita ACOX1 puutos ihmisillä, mukaan lukien kohonneet kovin-kauan-ketju-rasvahappoja yhdessä dramaattinen menetys glia ja neuronien ja asteittain heikentynyt hermoston toiminta. Kun me vähentää synteesi kovin-kauan-ketju-rasvahapot nämä kärpäset antamalla lääke bezafibrate, me havaittu merkittävää parannusta käyttöikä, näön, motoriikan ja hermo-toiminto, syyllistämättä kohonneet nämä lipidit ja niiden liiallinen kertyminen glia yhtä tärkeä tekijä.,”
tutkijat ehdottavat, että bezafibraatti voisi tarjota potilaille uuden terapeuttisen Avenuen.
Kaksi eri terapeuttisia strategioita
toisin kuin menetys ACOX1, käyttöönotto yhden aminohapon substituutio (N237S) vuonna ACOX1 geeni johti hyperaktiivinen ACOX1 proteiinia.
Tyypillisesti, jakautuminen kovin-kauan-ketju-rasvahappoja, jonka entsymaattinen toiminta ACOX1 tuottaa pieniä määriä erittäin reaktiivisia hapen lajeja, mutta gliasolujen nopeasti neutralisoida ne., Kuitenkin, Mitchell on sairaus, hyperaktiivinen ACOX1 tuottaa suuria määriä myrkyllisiä reaktiivisia hapen lajeja, jotka johtavat tuhoaminen glia ja niiden viereisten neuronien.
hyperaktiivisen ACOX1: n aiheuttamat haitalliset vaikutukset kumoutuivat voimakkaasti antioksidanttisella n-asetyylikysteiiniamidilla (NACA). Kuitenkin, NACA ei tukahduttaa kuolleisuutta tai myrkyllisiä vaikutuksia kärpäsiä, jotka puuttui ACOX1, selkeä osoitus siitä, että kaksi sairauksia lain kautta täysin eri polkuja, ja olisi käsiteltävä kaksi erillistä terapeuttisia strategioita.,
Bellen sanoi: ”Tämä tutkimus on hyvä esimerkki siitä, miten yhdistää UDN on ainutlaatuinen joukkue tieteen lähestymistapaa, jossa valtaa banaanikärpäsen genetiikan helpottaa nopeaa ja ilmiömäinen edistymistä harvinaisten sairauksien tutkimusta. Otamme tapauksia potilaista, joilla ei ole aiemmin kuvattu, paljastaa uusia sairauksia, ja löytää lopullisen molekyylidiagnoosin heille. Edistymme merkittävästi näiden uusien sairauksien syiden selvittämisessä ja tunnistamme ja testaamme nopeasti lupaavia uusia hoitovaihtoehtoja.,
”olemme onnistuneet tunnistamaan yli 25 tautia aiheuttavaa geeniä kolmen viime vuoden aikana-tehtävän, joka kestää tyypillisesti useita vuosia.”
