Sydänglykosidien (Digitalis Yhdisteet)

Yleiset Farmakologia

sydänglykosidit edustaa perheen yhdisteitä, jotka ovat peräisin sormustinkukan (Digitalis purpurea). Digitaliksen terapeuttisista hyödyistä kertoi ensimmäisenä William Withering vuonna 1785. Aluksi Digitalista käytettiin dropsyn hoitoon, joka on vanha termi turvotukselle. Myöhemmissä tutkimuksissa havaittiin, että digitaliksesta oli eniten hyötyä heikentyneen sydämen aiheuttamaan turvotukseen (eli sydämen vajaatoimintaan).,

vaikutusmekanismit

Digitalis-yhdisteet ovat voimakkaita estäjiä solun Na+/K+-Atpaasi. Tämä ioninkuljetusjärjestelmä siirtää natriumioneja ulos solusta ja tuo soluun kaliumioneja. Tämä liikenne-toiminto on välttämätön solujen eloonjäämistä, koska natrium diffuusiota soluun ja kaliumia diffuusio ulos solusta alas niiden pitoisuus kaltevuudet olisi vähentää niiden pitoisuus eroja (kaltevuudet) solukalvon läpi ajan., Näiden ionigradienttien häviäminen johtaisi solujen depolarisaatioon ja normaalin solutoiminnan edellyttämän negatiivisen kalvopotentiaalin menetykseen. Na+ / K + – Atpaasilla on myös aktiivinen rooli kalvopotentiaalissa. tämä pumppu on electrogenic, koska se kuljettaa 3 natrium-ioneja ulos solusta varten joka 2 kalium-ioneja, jotka saapuvat solun. Tämä voi lisätä useita negatiivisia millivoltteja kalvopotentiaaliin pumpun toiminnasta riippuen.,

Sydämen myosyyttien, samoin kuin monet muut solut, on Na+-Ca++ lämmönvaihdin (ei aktiivinen energia-vaativat pumppu), että on tärkeää säilyttää natriumin ja kalsiumin homeostaasiin. Tarkka mekanismi, jolla tämä vaihdin toimii, on epäselvä. Tiedetään, että kalsium ja natrium voivat liikkua sarkolemman poikki kumpaankin suuntaan. Lisäksi jokaista kalsiumia kohti vaihdetaan kolme natriumionia, minkä vuoksi tästä vaihtimesta syntyy elektrogeeninen potentiaali., Liikkeen suunta näiden ionien (joko sisäänpäin tai ulospäin) riippuu kalvon potentiaalin ja kemiallisen gradientin varten ioneja. Tiedämme myös, että solunsisäisen natriumpitoisuuden lisääntyminen kilpailee kalsiumista tämän vaihtomekanismin kautta, mikä johtaa solunsisäisen kalsiumpitoisuuden lisääntymiseen. Koska solunsisäinen natriumpitoisuus kasvaa, pitoisuus kaltevuus ajo natriumin soluun koko lämmönvaihdin on vähennetty, mikä vähentää toimintaa lämmönvaihdin, joka vähentää liikkumista kalsiumia ulos solusta., Siksi mekanismeja, jotka johtavat kertyminen solunsisäisen natriumin aiheuttaa myöhemmin kertyminen solunsisäisen kalsiumin koska laski vaihto pumpun toimintaa.

estämällä Na+ / K+-Atpaasia sydänglykosidit lisäävät solunsisäistä natriumpitoisuutta. Tämä johtaa solunsisäisen kalsiumin kertymiseen Na+-Ca++ – vaihtojärjestelmän kautta. Sydän, lisääntynyt solunsisäinen kalsium aiheuttaa enemmän kalsiumia voidaan vapauttaa sarcoplasmic satakerta, jolloin enemmän kalsiumia saatavilla sitoutumaan troponin-C, joka lisää supistuvuuden (inotropy)., Estämällä Na+/K+-Atpaasi verisuonten sileän lihaksen aiheuttaa depolarisaation, joka aiheuttaa sileän lihaksen supistuminen ja verisuonten supistumista.

mekanismeilla, joita ei täysin ymmärretä, digitalis-yhdisteet lisäävät myös epämääräistä efferenttistä aktiivisuutta sydämeen. Tämä parasympathomimetic toiminnan digitalis vähentää sinus tulinopeus (vähentää sydämen syke; negatiivinen chronotropy) ja vähentää johtuminen nopeus sähköisten impulssien kautta eteis solmu (negatiivinen dromotropy).,

Farmakokinetiikkaa ja toksisuutta

pitkä puoliintumisaika digitalis yhdisteitä edellyttää erityisiä näkökohtia, kun annostelu. Kanssa puoliintumisaika on 40 tuntia, digoksiini vaatisi useita päiviä jatkuva annostelu saavuttaa vakaan tilan, terapeuttinen pitoisuus plasmassa (digitoxin puoliintumisaika 160 tuntia, vaatisi melkein kuukausi!). Siksi hoitoa aloitettaessa digoksiinin plasmapitoisuuksia nostetaan nopeasti erityisellä annosteluohjelmalla, johon sisältyy ”kyllästysannoksia”. Tätä prosessia kutsutaan ” digitalisaatioksi.”Digoksiinin terapeuttinen pitoisuus plasmassa on 0.,5-1, 5 ng/ml. On erittäin tärkeää, että terapeuttisia plasmapitoisuuksia ei ylitetä, koska digitalis-yhdisteillä on suhteellisen kapea terapeuttinen turvaikkuna. Plasmassa yli 2,0 ng/ml voi aiheuttaa digitalis myrkyllisyys, joka ilmenee rytmihäiriöitä, joista osa voi olla hengenvaarallinen. Jos digoksiini aiheuttaa toksisuutta, voi kestää useita päiviä ennen kuin plasmapitoisuudet laskevat turvallisille tasoille pitkän puoliintumisajan vuoksi. Siellä on saatavilla digoksiinin toksisuutta immuuni Fab (Digibind), jota voidaan käyttää nopeasti vähentää plasman digoksiinipitoisuuksien., Kaliumlisäys voi myös kumota digoksiinin toksiset vaikutukset, jos toksisuus liittyy hypokalemiaan (KS.alla).

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

monet yleisesti käytetyt lääkkeet ovat vuorovaikutuksessa digitalis-yhdisteiden kanssa. Luokan IA rytmihäiriölääke kinidiini kilpailee digoksiinin kanssa sitoutumiskohdasta ja heikentää digoksiinin munuaispuhdistumaa. Nämä vaikutukset lisäävät digoksiinipitoisuuksia ja voivat aiheuttaa toksisuutta. Samanlaisia yhteisvaikutuksia esiintyy kalsiuminestäjien ja ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden kanssa., Muita lääkkeitä, jotka ovat vuorovaikutuksessa digitalis-yhdisteiden kanssa, ovat amiodaroni (Luokka III rytmihäiriölääkkeet) ja beetasalpaajat. Diureetit voi välillisesti olla yhteisvaikutuksia digoksiinin kanssa, koska ne saattavat vähentää plasman kaliumpitoisuus (eli tuottaa hypokalemia). Hypokalemia lisää digoksiinin sitova Na+/K+-Atpaasi (mahdollisesti lisäämällä fosforylaation entsyymin) ja lisää siten digoksiinin on terapeuttisia ja toksisia vaikutuksia., Hyperkalsemia voimistaa digitaliksen aiheuttama nousu solunsisäisen kalsiumia, joka voi johtaa kalsiumin ylikuormituksen ja lisääntynyt alttiutta digitaliksen aiheuttama rytmihäiriöt. Hypomagnesemia myös herkistää sydämen digitaliksen aiheuttamille rytmihäiriöille.,

Terapeuttisia Käyttötarkoituksia

Sydämen vajaatoiminta

Digitalis yhdisteitä on perinteisesti käytetty hoitoon krooninen sydämen vajaatoiminta, koska niiden cardiotonic vaikutus., Vaikka uudempia ja tehokkaampia hoitoja sydämen vajaatoimintaan on saatavilla, digitalis-yhdisteitä käytetään edelleen laajalti. Kliinisissä tutkimuksissa sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ovat osoittaneet, että digoksiini, kun sitä käytetään yhdessä diureetit ja vasodilataattorit, parantaa sydämen tuotos ja ejektiofraktio, ja vähentää täyttö paineet ja keuhkojen hiussuonten kiila paine (tämä vähentää keuhkojen ruuhkia ja turvotus); syke muuttuu hyvin vähän. Nämä vaikutukset ovat odotettavissa lääkkeen, joka lisää inotropia., Vaikka suora vaikutus digoksiinin verisuonten on verisuonten supistumista, kun sitä annetaan potilaille, sydämen vajaatoiminta, systeeminen verisuonten vastus laskee. Tämä todennäköisesti tuloksia parantaa sydämen tuotos, joka johtaa peruuttamiseen korvaavia vasokonstriktori mekanismeja (esimerkiksi, sympaattinen adrenergisen aktiivisuuden ja angiotensiini II-vaikutteita). Digitalis-yhdisteillä on pieni suora diureettinen vaikutus munuaisiin, mikä on hyödyllistä sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.,

eteisvärinä ja eteislepatus

eteisvärinä ja eteislepatus johtaa nopeaan kammion korko, joka voi heikentää kammion täyttö (johtuen vähentynyt täyttö aikaa) ja vähentää sydämen tuotos. Lisäksi, krooninen kammiotakykardia voi johtaa sydämen vajaatoimintaan. Digitalis-yhdisteet, kuten digoksiini, ovat hyödyllisiä kammion nopeuden vähentämisessä, kun sitä ajaa korkea eteisnopeus. Tämä mekanismi on edullinen vaikutus digoksiinin on sen kyky aktivoida vagaalinen efferent hermoja sydämeen (parasympathomimetic vaikutus)., Vagaalinen aktivaatio voi vähentää sähköimpulssien johtumista eteis-kammiosolmussa siihen pisteeseen, jossa osa impulsseista tukkeutuu. Kun näin tapahtuu, vähemmän impulsseja saavuttaa kammiot ja kammiotaajuus laskee. Digoksiini lisää myös tehokasta tulenkestävää aikaa eteis-kammiosolmukkeessa.

Erityisiä Lääkkeitä,

Kolme eri digitalis yhdisteitä (sydänglykosidit) on lueteltu alla olevassa taulukossa. Yhdysvalloissa yleisimmin käytetty yhdiste on digoksiini. Ouabainia käytetään ensisijaisesti tutkimusvälineenä. (KS. www.rxlist.com lisätietoja digoksiinista).,>

Drug Oral Availability* Half-life (hours) Elimination Digoxin 75% 40 kidneys Digitoxin >90% 160 liver Ouabain 0% 20 kidneys

* percent absorption

Side Effects, Contraindications and Warnings

The major side effect of digitalis compounds is cardiac arrhythmia, especially atrial tachycardias and atrioventricular block., Digitalis yhdisteet ovat vasta-aiheinen potilailla, joilla on hypokalemia tai joilla on eteis-tai Wolff-Parkinson-Whiten (WPW) oireyhtymä. Munuaisten vajaatoiminta lisää digoksiinin pitoisuuksia plasmassa, koska munuaiset eliminoivat digoksiinia. Laiha, iäkkäät potilaat ovat alttiimpia digitalis myrkyllisyys koska heillä on usein heikentynyt munuaisten toiminta, ja niiden vähentää lihasten massa, lisää plasman digoksiinipitoisuuksien tietyn annoksen, koska lihasten Na+/K+-Atpaasi toimii suuri sitovia säiliö digitalis., 2012 analyysi VAHVISTAA oikeudenkäynnissä todennut, että digoksiinin huomattavasti kaikki-aiheuttaa kuolleisuutta potilailla, joilla on eteisvärinä. Tämä asettaa kyseenalaiseksi sen käytännön, että digoksiinia käytetään eteisvärinäpotilaiden kammionopeuden alentamiseen.

Tarkistettu 09/03/2015