Általános
Muscarinic receptorok reagál a természetes ligand acetilkolin egy széles körben elterjedt szöveti eloszlás, valamint részt vesz az ellenőrzési számos központi, mind a perifériás fiziológiai válaszok, valamint, hogy a kábítószer-cél az emberi betegség. Egy ideje ismert, hogy ez a G-proteinhez kapcsolt receptorok családja öt tagból áll, akiket M1-M5-nek neveznek . A géncsalád egésze 26.,3% teljes aminosav-identitás, a receptor altípusok közötti variáció nagyrészt az intracelluláris hurkokon belül látható. A harmadik intracelluláris hurok különösen változó, csak 2, 7% – os identitást mutat a receptorok között, szemben a konzervált transzmembrán doménekben található átlagosan 66% identitással. Klasszikusan ezek a receptorok két nagy csoportra oszthatók, az elsődleges kapcsolási hatékonyságuk alapján a G-fehérjékhez., Ezért az M2 és M4-muszkarin receptorok képesek párosulni a pertusiss-toxin érzékeny Gi / o-fehérjékkel, és az M1, M3 és M5-muszkarin receptorok párosulnak a Gq/11-fehérjékkel . Egyértelmű azonban, hogy a muszkarin receptorcsalád sokféle jelátviteli útvonalra képes, amelyek közül néhányat g-fehérjék közvetítenek, mások pedig G-fehérje-függetlenek .
muszkarin receptor farmakológia
a muszkarin receptorcsalád ortoszterikus kötő zsebe erősen konzervált, ami nagyon megnehezíti az altípus-specifikus agonisták és antagonisták kialakulását., Az 1. táblázat a legszélesebb körben alkalmazott muszkarin receptor ligandumok kötési affinitását mutatja, és hangsúlyozza ezen szerek altípusspecifikus jellegének szerény mértékét. A pirenzepin esetében például ez az antagonista az M1-muszkarin receptor 44-szeres szelektivitással rendelkezik az M2-hez képest, de az M3, illetve az M4-muszkarin receptor altípusok esetében csak 17,9, illetve 3,5-szeres szelektivitással rendelkezik . Hasonlóképpen, a darifenacin, amelyet széles körben m3 szelektívnek tekintnek, és amelyet klinikai alkalmazásra engedélyeznek a túl aktív hólyag kezelésében, ≤10-szeres szelektivitást mutat az M1/M4/M5 receptorokhoz képest .,
a Kísérletek, hogy létrehoz regény muscarinic ligandumok több, a közelmúltban középpontjában a fejlesztés allosteric szabályozó törvény a nem-konzervatív oldalak, ezért az ajánlat a kilátás altípus szelektivitás . A transzmembrán hélixek extracelluláris hurkain és extracelluláris régióiban található muszkarin receptorok alloszterikus helyeinek célzásával az alloszterikus modulátorok képesek szabályozni a ligandumok kötési affinitását az ortoszterikus helyen., Például az alloszterin Modulátor tiokróm jelenlétében nő az acetilkolin affinitása az M4-muszkarin receptoron, de az acetilkolin affinitása a többi muszkarin receptor altípushoz nem befolyásolja . Ezenkívül beszámoltak olyan altípus-szelektív agonistákról is, amelyek az ortoszterikus kötőhelytől eltérő kötési tartományokon keresztül kötődnek a receptorhoz és aktiválódnak. Ezek közé tartozik az erősen M1-szelektív alloszterin agonisták AC-42 és tbpb ., Ezek az új agonisták jelentős terápiás potenciállal rendelkeznek, de hogy a jelző tulajdonságaik hogyan hasonlítanak az ortoszterikusan ható szerekhez, csak most kezdik feltárni .
így az alloszterikus modulátorok/agonisták potenciális terápiás előnye, hogy altípus-szelektivitást mutatnak olyan módon, amely ortoszterikus ligandumokkal nem érhető el. Ezenkívül a természetes ligandum affinitásának szabályozásával működő alloszterikus modulátorok csak akkor lehetnek aktívak, ha acetilkolin van jelen, ezért csökkentik a lehetséges mellékhatásokat .,
Muscarinic receptor élettani szerepe
A szerepe muscarinic receptorok a összehúzódása sima izom, különösen a légúti, ileum, irist, húgyhólyag -, tekinthető egy klasszikus muscarinic válasz közvetített elsősorban az M3-muscarinic receptorok kifejezve a simaizom sejtek . A simaizom m3-muszkarin receptoraival együtt kifejezve az M2-muszkarin receptorok gyakran nagyobb populációja, amelyek úgy tűnik, hogy sokkal kisebb szerepet játszanak a simaizom kontraktilis válaszában ., Ezzel szemben a szívben kifejezett m2-muszkarin receptorok mély szerepet játszanak a szív myocita összehúzódásának szabályozásában . Itt az acetilkolin felszabadulása a vagális paraszimpatikus neuronokból csökkenti a szívverés gyakoriságát szinte kizárólag az M2-muszkarin receptorok hatásával . Az exokrin szekréciót, különösen a nyálat, és amint az újabban látható , az inzulint elsősorban az M3-muszkarin receptorok közvetítik, amelyek kisebb szerepet játszanak az M1-receptorokban, különösen az üdvösségben .,
a transzgenikus muszkarin receptor egerek generációja, ahol az M1-M5 géneket leeresztették, számos új muszkarin receptor funkciót tárt fel . A muszkarin receptor egerei életképes és termékenyek, jelentős élettani hibák nélkül, lehetővé téve ezen receptorok élettani szerepének vizsgálatát felnőtt egerekben in vivo. Különösen érdekes volt a megfigyelt számos viselkedési és neurológiai fenotípus, amely feltárta a receptorcsalád fontos neuromoduláló szerepét., Az M1-muszkarin receptor egerek a mozgásszervi aktivitás jelentős növekedését mutatják , ami a memóriára és a tanulásra gyakorolt hatásra utal, és olyan körülmények között, mint például a figyelemhiányos hiperaktivitás zavar, a tanulási hiány modelljét nyújthatja . További lokomotoros fenotípusok figyelhetők meg az M4-muszkarin receptor knockout állatokban, ahol úgy gondolják, hogy ez a receptor altípus gátló hatást közvetít a striatális dopamin-mediált lokomotoros aktivitásra ., A hipotalamusz termo-szabályozó központjaiban kifejezett m2-muszkarin receptorok valószínűleg részt vesznek a testhőmérséklet szabályozásában, míg az M3-muszkarin receptorokról beszámoltak arról, hogy az étvágyat a melanin-koncentráló hormon (MCH) neuronok szabályozásával modulálják a hipotalamusz etetési központban .,
a muszkarin receptorok mint gyógyszercélok
összhangban a muszkarin receptorok neuromoduláló szerepének nagyobb megértésével, nagyobb hangsúlyt fektettek arra a lehetőségre, hogy ez a receptorcsalád számos neurológiai és pszichiátriai betegségben hatékony terápiás célpont lehet . Történelmileg ez a hangsúly az Alzheimer-kórra összpontosult, amely az agykéreg és a hippokampusz kolinerg innervációjának elvesztésével jár, és jelenleg a kolinerg transzmisszió fokozásával kezelik a kolinészteráz aktivitásának farmakológiai gátlása révén., Míg sok éven át úgy gondolták, hogy ez a kezelés jótékony hatással van az M1-muszkarin receptor altípus stimulálására, az M1-receptor knockout egereken végzett munka azt sugallta, hogy ez a receptor altípus nem játszik olyan fontos szerepet a megismerésben, mint korábban gondolták . Így az új Alzheimer-ellenes gyógyszerek, amelyek más muszkarin receptor altípusokra, például az M2 -, M4 – és M5-muszkarin receptorokra irányulnak, most intenzívebb megfontolás alatt állnak., Érdekes módon a dopaminerg transzmisszió muszkarin receptor modulációja lendületet adott a muskarin receptor ligandumok kialakulásának a skizofrénia és a Parkinson-kór kezelésében . Mindkét esetben a hangsúly az M1-M4-muscarinic receptorok, ahol már jelezte, hogy agonisták, hogy ezek a receptorok hasznos lehet a skizofrénia, illetve antagonisták valószínűleg hasznos a Parkinson-kór.,
amellett, hogy a terápiás potenciál célzás specifikus muszkarin receptorok központi idegrendszeri rendellenességek még mindig jelentős terápiás potenciállal rendelkezik a fejlesztés a muskarin ligands a klasszikusabb muszkarin-központú betegség célok. Például krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) és asztma esetén, amelyeket jelenleg nem szelektív muszkarin antagonistákkal , az ipratropiummal és a tiotropiummal kezelnek, jelentős klinikai előny származhat a szelektív m2 és M3-muszkarin receptor ligandumok kialakulásából., Hasonlóképpen, a hiperaktív hólyagban a muszkarin receptor ligandumok jobb szelektivitása segítene a nem kívánt mellékhatások csökkentésében . A 2.táblázat (a ref-től adaptálva ) felsorolja azon vegyületek potenciális terápiás alkalmazását, amelyek kifejezetten a muszkarin receptor altípusokra irányulnak.
