kivonat: a csontvelő fibrosis (BMF) szövettani lelet a betegségek széles körében, beleértve a rosszindulatú daganatokat, endokrin rendellenességeket, autoimmun betegségeket és fertőzéseket. Az autoimmun myelofibrosis (aimf) a BMF nem gyakori etiológiája; másodlagos lehet egy meghatározott autoimmun betegséghez, vagy primer lehet klinikailag diagnosztizált autoimmun betegség hiányában, de az autoantitestek szerológiai bizonyítékainak jelenléte., A primer myelofibrosis (PMF) és a nem neoplasztikus AIMF megkülönböztetése rendkívül fontos, mivel a prognózis és a terápiás lehetőségek eltérőek. Ez a különbségtétel azonban bonyolult lehet a 2 betegség entitások átfedő megállapításaival. Itt, a BMF-ben szenvedő beteg esetében az idiopátiás thrombocytopeniás purpura és az autoimmun hemolitikus anémia meghatározásakor szisztematikus megközelítést mutatunk be a PMF és az AIMF megkülönböztetésére.,
Bevezetés
csontvelőfibrózis (BMF) a betegségek széles köréből eredhet, kezdve a rosszindulatú daganatoktól a nem neoplasztikus entitásokig, mint például fertőzések, endokrin rendellenességek és autoimmun betegségek (1.táblázat).1 a BMF-t gyakran észlelik hematológiai malignitások, köztük myeloproliferatív neoplazmák (MPNs), myelodysplasiás szindróma (MDS), hízósejt-betegségek és ritkán lymphoproliferatív rendellenességek esetén. A BMF leggyakoribb oka az elsődleges myelofibrosis (PMF).,2,3 fontos azonban megjegyezni, hogy a BMF-ről beszámoltak a thrombopoetin-receptor agonisták klinikai alkalmazásával kapcsolatban is.4
az autoimmun myelofibrosis (Aimf) a BMF nem gyakori etiológiája, és leggyakrabban más autoimmun betegségek, például szisztémás lupus erythematosus és rheumatoid arthritis kísérik. Ha a BMF egy meghatározott autoimmun betegséggel társul, akkor másodlagos AIMF-nek nevezik.5 a BMF-t vezető elsődleges autoimmun betegség hiányában, de az autoimmunitás szerológiai bizonyítékainak jelenlétében elsődleges AIMF-nek nevezik., Elsődleges AIMF gyakran jár együtt jóindulatú hematológiai állapotok, mint például az autoimmun hemolitikus anémia, idiopátiás thrombocytopeniás purpura( ITP), Evans-szindróma.6 vizsgálat kimutatta, hogy az ITP-ben szenvedő betegek legfeljebb 40% – ánál van BMF, a többség minimális retikulin fibrózist mutat.7,8
feltétlenül meg kell különböztetni az AIMF-et a PMF-től, mivel a klinikai lefolyás, a prognosztikai implikáció és a kezelési lehetőségek nagymértékben különböznek egymástól., A 2 betegség entitások közötti különbséget gyakran bonyolítja az átfedő patológiai jellemzők, valamint az a tény, hogy az autoimmun rendellenességek, például az autoimmun szerológiák jelenléte mindkét entitásban azonosítható.,9 Citokin-függő mechanizmusok meghajtó BMF mindkét AIMF, valamint PMF; azonban a domináns forrása a citokinek—beleértve a transzformáló növekedési faktor béta (TGF-β), az interferon-gamma (IFN-γ), interleukin 8 (IL-8), IL-2, IL-17, lipocalin-2 (LCN2)—valószínűleg eltér, a citokinek származó lymphoid aggregátumok vezetés AIMF, valamint azok származó megakaryocytes, valamint a vérlemezkék közvetítő fibrózis, a PMF.1,10-12 végső soron a klonalitás a PMF meghatározó jellemzője, a vezető mutáció (JAK2, MPL vagy CALR) pedig az esetek 90% – ában található meg.,13,14
a Vergara-Lluri és munkatársai által javasolt morfológiai kritériumok, amelyek a PMF helyett az AIMF-et részesítik előnyben, a következők:
1. Leukoeritroblasztikus reakció ritkasága vagy hiánya a perifériás vérben, beleértve a könnycsepp sejtek, a nukleált vörösvértestek (rbcs) és a blasztok hiányát;
2. Perifériás eosinophilia vagy basophilia hiánya;
3. Enyhe fokú BMF (általában MF1);
4. Osteosclerosis és csontelváltozások hiánya;
5., Hipercelluláris csontvelő jelenléte, melyet eritroid és megakariocitikus hiperplázia jellemez (vs granulocita hyperplasia PMF-ben);
5. Lymphoid aggregátumok jelenléte; és
6. A diszpláziás jellemzők hiánya bármelyik sorbanoldalak, különösen a megakaryocyták.15
ezek a kritériumok megkülönböztetik az AIMF-et a PMF-től; a megkülönböztetés azonban homályos maradhat, ha nem minden kritérium teljesül., Ezekben az esetekben fontos, hogy fontolja meg a teljes klinikai kép összefüggésben, beleértve a klinikai megjelenése, idő előrehaladtával a betegség persze, eredmények értékelése autoantitestek, csontvelő-kóros megállapításai, eredményei kromoszóma/genetikai vizsgálatok. Itt bemutatunk egy feltételezett AIMF esetet a kapcsolódó autoimmun-mediált hemolitikus anémiával és ITP-vel, hogy példázza a PMF és AIMF közötti különbségtétel folyamatát.
Case
klinikai bemutató
egy 57 éves férfi krónikus thrombocytopeniával kapcsolatos konzultációra jelentkezett klinikánkon., Megállapították, hogy 15 évvel korábban 10 000/µL vérlemezkeszáma volt, de nem végzett értékelést. Elvesztette a nyomon követést, vérzéses szövődmények nélkül. 10 év elteltével diagnosztizálták a hypothyreosis kialakulását és levotiroxin-kezelést indítottak. Ekkor még thrombocytopeniás volt, és az ITP diagnózisát kapta, kezelést nem indítottak. Néhány hónappal ezelőtt bemutatta a helyi hematológusnak a dyspnoe, a szédülés, a szédülés, a boka duzzanata, valamint a könnyű zúzódások panaszait. Alkotmányos tüneteket nem jelentettek. Azt találták, hogy a hemoglobin szintje 6.,8 g/dL és 1000/µL vérlemezkeszám, normál fehérvérsejtszámmal és differenciálművel. Vörösvértestek és vérlemezkék transzfúzióját kapta, ami a tünetek megszűnéséhez vezetett.
laboratóriumi vizsgálat
a beteget hematológiai betegség és reumatológiai betegség bizonyítékaként értékelték; a vonatkozó laboratóriumi eredményeket a 2. táblázat mutatja.,
Pathology
a perifériás kenet kézi felülvizsgálata nem mutatott leukoerythroblastosisra (nukleált vörösvértestek, éretlen granulocita sejtek), és nincs bizonyíték agglutinációra, rouleaux-ra vagy polychromasia-ra. A csontvelő-aspirációs eljárás száraz csap eredményt eredményezett. A biopsziás minta hipercelluláris csontvelőt (90%) mutatott trilineage hematopoiesissel és teljes érleléssel; azt is megfigyelték, hogy az atipikus megakariociták aránytalanul növekedtek, egyenként és klaszterekben, a pleomorfizmust hypolobated és focally hyperlobated magok jellemzik., Számos kis lymphocytás aggregátum CD3+ T limfocitákat és CD20+ B limfocitákat tartalmazott. Nem volt bizonyíték dysplasia vagy felesleges plazmasejtek. A retikulinfestés közepes vagy jelentős retikulin fibrózist (MF2-3/3) mutatott, a trikróm festés pedig negatív volt a kollagén fibrózisra.
A Primer Myelofibrosis
értékelése a myeloproliferatív neoplazma esetében végzett munka nagyrészt jelentéktelen volt. A lép mérete normális volt axiális számítógépes tomográfiával. A perifériás vér citogenetikája normális kariotípust mutatott., A perifériás vérsejtjeiben lévő 44 myeloid releváns gén következő generációs szekvenálása ismeretlen jelentőségű gata2 mutációt mutatott ki 49% – os variáns allél gyakorisággal, ami csíravonalra utal. A JAK2, az MPL és a CALR vad típusúak voltak.
klinikai tanfolyam
a beteget a prednizon napi 20 mg-os vizsgálatába helyezték feltételezett aimf-kezelés céljából. 1 hónapos kezelés után az anémiás és thrombocytopeniás sejtszám majdnem normális értékre tért vissza. A prednizont elvékonyították, és a beteget követni fogják, hogy biztosítsa hematológiai válaszának tartósságát.,
Vita
AIMF egy különálló entitás, melyet diffúz BMF jellemez, felismerhető morfológiai és klinikai jellemzőkkel, amelyek különböznek a PMF-től. Ennél is fontosabb, hogy az AIMF jóindulatú állapot, jó prognózissal. A BMF-t gyakran megmagyarázhatatlan cytopeniák értékelése során fedezik fel. Különösen fontos a BMF etiológiájának meghatározása, mivel a diagnózis a prognózist diktálja, és befolyásolja a terápiás tervet. A PMF egy BCR–ABL1-negatív MPN, amely progresszív klinikai lefolyással és rossz prognózissal jár a legtöbb beteg esetében., A PMF-ben és magas kockázatú betegségben szenvedő betegek medián túlélése a nemzetközi prognosztikai pontozási rendszer (IPSS) szerint kevesebb, mint 2 év, a hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) az egyetlen gyógyító lehetőség.A 16,17 AIMF viszont kedvező prognózissal rendelkezik, cytopeniákkal, amelyek általában a kortikoszteroidok rövid lefolyására reagálnak.18 Az itt bemutatott eset rávilágít a PMF és az AIMF megkülönböztetésének folyamatára, a 3. táblázatban felsorolt főbb megkülönböztető jellemzőkkel.,
Citokinek, mint TGF-β, vérlemezke eredetű növekedési faktor (PDGF), vaszkuláris endotél növekedési faktor (VEGF), IFN-γ, IL-8, IL-2, IL-17, LCN2, valamint a potenciális aktiválása a komplement rendszer, úgy gondolják, hogy a törvény a koncert, hogy támogassák fibrotikus vallomást, de azt vizsgálták, elsősorban a PMF modell.19 végül a proinflammatorikus / profibrogén miliő stimulálja a nemklonális fibroblasztokat, hogy túlzott mennyiségű extracelluláris mátrixot termeljenek proteoglikánokból, beleértve a laminineket, kollagéneket és heparin-szulfátot, ami fibrózis kialakulásához vezet., A PMF-ben úgy gondolják, hogy a rosszindulatú klón ezt a folyamatot patológiai JAK-STAT jelzésen keresztül hajtja végre, amely elősegíti a gyulladásos és fibrogén citokinek felszabadulását a megakaryocitákból. Az a mechanizmus, amellyel a citokin felszabadulását stimulálják az AIMF-ben, nem jól ismert, de úgy gondolják, hogy az aberráns CD8+ limfocita aktiváció következménye.1,12,20-22
a leukoeritroblasztikus reakció a perifériás vérben, melyet könnycsepp formák, nukleált RBC-k és keringő blastok jellemeznek, a PMF klasszikus jellemzője. Az aimf esetsorozatában a 26 beteg közül csak 1 mutatott leukoeritroblasztikus reakciót.,15 az AIMF legtöbb esetben hipercelluláris csontvelőt mutat eritroid hiperpláziával és / vagy megakariocitikus hiperpláziával. A granulocitikus hiperplázia kevésbé gyakori, de gyakran előfordul a PMF-ben. Bár az intrasinusoid hematopoiesis szinte minden esetben megtalálható az AIMF-ben,kevésbé mély, mint a PMF-ben. Az AIMF legtöbb esetben enyhe retikulin fibrózist (MF1) mutat, kis számú esetben (~10%) közepesen súlyos vagy markáns fibrózist (MF2/3)., A CD3+ és CD20+ limfociták keverékével történő lymphocytás infiltrációt gyakorlatilag minden esetben az AIMF-ben észlelik, főként nem-paratrabekuláris T-sejtes limfoid aggregátumok formájában. Az atipikus megakariociták hiánya valószínűleg a legfontosabb kritérium, amely segít megkülönböztetni az AIMF-et a PMF-től; a hiperkromáziával és a szűk klaszterképződéssel rendelkező, bizarr alakú atipikus megakariociták a PMF patognomonikus jellemzői. Az elsődleges és másodlagos AIMF morfológiai jellemzői megegyeznek.,5,6,10,15,23
a PMF és az AIMF diagnózisa közötti különbséget elsősorban 2 tényező teszi kihívássá: (1) a csontvelő morfológiájának finom különbségei és (2) az autoantitestek lehetséges jelenléte a PMF-ben. Az Egészségügyi Világszervezet besorolása szerint a PMF diagnózisához megakariocitikus proliferáció és atypia jelenléte szükséges, amelyet retikulin és/vagy közepesen súlyos vagy jelentős kollagén fibrózis kísér.24 természetesen a csontvelő patológiája önmagában nem jelzi egyértelműen a diagnózist sok esetben., Páciensünkben például a jelentős retikulin fibrózis akár diagnózist is sugallhat, míg a limfocitikus infiltráció az AIMF és a megakariocitikus atypia diagnózisát támogatná a PMF diagnosztizálásában. A PMF és AIMF patológiai jellemzőinek átfedéséről számoltak be az AIMF diagnózissal rendelkező betegek retrospektív analízisei során. Ezeknek a kórtani jellemzőknek nincs következetességük a betegek között, gyakran nem lehet teljesíteni a diagnosztikai kritériumok teljes készletét.,6,10,15,18
a második zavaró diagnosztikai tényező a PMF-hez kapcsolódó autoimmun jelenségek magas prevalenciája. Bár az AIMF-ben egy kapcsolódó autoimmun betegség vagy az autoantitestek szerológiai bizonyítéka várható, amelyet általában pozitív antinukleáris antitest, reumatoid faktor vagy közvetlen antiglobulin teszt eredménye dokumentál, ezen szerológiák egyike sem specifikus az AIMF-re.,18 egy svéd tanulmány összehasonlítása 11,039 betegek, akik MPN a 43,550 kiegyenlített irányítja, a betegek egy meglévő meghatározott autoimmun betegség volt, 20% – kal magasabb a kockázata, hogy a fejlesztés egy MPN. A megnövekedett kockázattal járó autoimmun betegségek az ITP, a Crohn-betegség, a polymyalgia rheumatica, az óriássejt-arteritis, a Reiter-szindróma és az aplasztikus anaemia voltak. Az autoimmun betegségek és az MPNs közötti kapcsolat azonban továbbra sem tisztázott, és valószínűleg számos tényező is érintett., Az egyik hipotézis az, hogy az autoimmun betegséggel kapcsolatos gyulladás neoplasztikus transzformációt hajt végre. Alternatív megoldásként az autoimmun betegségek és az MPNs közötti átfedés a genetikai és környezeti érzékenységek közötti átfedésnek tulajdonítható. Lehetséges továbbá, hogy az autoimmun betegségek, köztük a gyulladáscsökkentő és immunszuppresszív szerek kezelése megváltoztatja a csontvelő sejt miliőjét, ami viszont az MPNs kialakulását idézi elő.25
ezenkívül az autoantitesteket gyakran észlelik PMF-ben szenvedő betegeknél., Egy 100 PMF–ben, post-polycythemia vera MF–ben (PPV-MF) vagy poszt-esszenciális thrombocythemia MF-ben (PET-MF) szenvedő betegen végzett vizsgálatban 45% – uk pozitív eredményt ért el közvetlen antiglobulin teszten, 15% – uk pedig kimutatható vérlemezke-gátló antitestekkel rendelkezett. A pozitív közvetlen antiglobulin teszt eredménye nem korrelált a hemoglobinszinttel vagy a transzfúziós függőséggel. Hasonlóképpen, a vérlemezke-gátló antitestek jelenléte nem korrelált az alacsony vérlemezkeszámmal. Az autoimmun szerológia pozitív eredményei nem voltak összefüggésben a BMF fokozattal vagy a kockázati kategóriával.,11
mivel egyes esetekben nem lehet egyértelműen különbséget tenni a PMF és az AIMF között a patológiai jellemzők és az antitest-vizsgálatok alapján, különösen fontos a teljes klinikai kép értékelése. Az előadások meglehetősen eltérőek a 2 entitásban. Mindkét gyakran jelen citopéniákat; azonban a betegeknél, akik PMF általában jelen van egy sokkal nagyobb tünet teher, beleértve alkotmányos tünetek, gyakran a bénító fáradtság, diffúz csont fájdalom.,Az AIMF-ben szenvedő 26 betegnek gyakran minimális tünetei vannak,ami a vérszegénység közvetlen következménye lehet. A splenomegália megkülönböztető tényező is lehet. Egy tanulmány kimutatta, hogy a PMF-ben szenvedő betegek több mint 60% – ánál a tapintható lép több mint 6 cm-rel volt a bal parti margó alatt.27 egy másik jelentés becslése szerint a PMF-ben szenvedő betegek 10% – ánál van tüneti splenomegalia a diagnózis során, és 50% – uk 4 év alatt szerezte meg.28 ezzel szemben a splenomegalia ritkán az AIMF klinikai jellemzője, és jelen esetben általában minimális és tünetmentes.,10
bár a csontvelő patológiás eredményei nem mindig teljesen diagnosztikusak a PMF esetében, a perifériás vér manifesztációi általában támogatják a PMF myelophthisic folyamatát. A perifériás vér leukoerythroblastosis, valamint a könnycsepp vörösvértestek (dacrociták), poikilocytosis, eosinophilia, basophilia, klasszikus eredmények a PMF-ben, és általában nincsenek jelen az AIMF-ben.23
a Klonalitás jelentős megkülönböztető tényező a PMF és az AIMF között., 1967-ben azt találták, hogy a PMF, valamint a többi MPNs egyetlen hematopoietikus progenitor őssejtből származik, amely képes a beteg sejtek klonális populációját előidézni, proliferatív előnnyel a normál sejtekhez képest. Ez az aberráns klonális hematopoiesis veszélyezteti a normál poliklonális hematopoiesist, és végső soron csontvelő-elégtelenség állapotához vezet.29 az elmúlt évtizedben kiderült, hogy a PMF esetek 90% – ában 3 vezető gén (JAK2, CALR, MPL) mutációi találhatók.,30 További mutációk epigenetikus szabályozó gének, mint a ASXL1, TET2, valamint DNMT3A, társított PMF pedig már részt vett a klonális evolúció, illetve a betegség progresszióját.31 a PMF és a szubklonális mutációk eseteinek kevesebb mint 10% – ában nem észlelhető a vezető mutációja körülbelül 20% – ban, ami kihívást jelenthet a PMF és az AIMF közötti differenciálódás szempontjából.13,14,32
végül a kezelésre adott válasz gyakran segíthet a klinikusnak a BMF alapjául szolgáló ok megfejtésében. Az AIMF-hez társuló cytopeniák gyakran reagálnak a kortikoszteroidok rövid lefolyására., Az AIMF-ben szenvedő 32 beteg vizsgálata során a 29 beteg cytopeniái reagáltak a kezelésre, és egy harmadik a kortikoszteroid-kezelés után mindössze 2 héten belül jelentkezett válaszreakcióval. Azoknál a betegeknél, akiknél nem volt válasz vagy minimális válasz, egy másik immunszuppresszív terápia, például intravénás immunglobulin, azatioprin vagy ciklofoszfamid hatékony volt.5 jellemzően sem a cytopeniákat, sem a PMF szisztémás tüneteit nem korrigálják kortikoszteroid terápiával., Az amerikai Food and Drug Administration által jelenleg jóváhagyott egyetlen PMF-kezelés a jak inhibitor ruxolitinib (Jakafi, Incyte), amely jelentős előnyökkel jár a tünetek enyhítésében és a lép méretének csökkentésében. Ezt az előnyt azonban ellensúlyozza a cytopeniák esetleges súlyosbodása.
az AIMF-ben a kortikoszteroidokkal és más immunszuppresszánsokkal végzett kezelés gyakran BMF regressziót eredményez. Az AIMF eredeti leírásában a 7 kezelt beteg közül 6 citopéniája teljesen normalizálódott a prednizon 1 mg/ttkg kezdő dózisának megkezdését követő 1-3 hónapon belül., Minden klinikai választ mutató beteg a BMF csökkenését mutatta; azonban nem mindegyik tapasztalta teljes BMF-felbontását, jelezve, hogy a fibrózis csontvelő mikrokörnyezeti hatásai önmagukban nem voltak felelősek a megfigyelt citopéniákért.10 a PMF-ben alkalmazott kortikoszteroid terápia nem eredményezi megbízhatóan a BMF regresszióját, és a HSCT kivételével a legtöbb terápia—beleértve a ruxolitinibet is—nem kezeli hatékonyan ezt a kóros elváltozást.,33 A COMFORT-II vizsgálatban (kontrollos myelofibrosis vizsgálat orális Janus-asszociált kináz Inhibitor kezeléssel-II), amely a ruxolitinib-et a rendelkezésre álló legjobb terápiával szemben MF-ben szenvedő betegeknél értékelte, a ruxolitinibnek a csontvelő-kórszövettanra gyakorolt hatását a kezdeti értékelés során nem észlelték.34 későbbi vizsgálatok a BMF enyhe csökkenését mutatták a betegek egy kis részhalmazában a ruxolitinib-kezelés 2 évét követően.35,36 HSCT MPN-hez társuló MF-ben szenvedő betegeknél a transzplantációt követő 6 hónapon belül a BMF teljes felbontását eredményezheti., A PMF-ben, PPV-MF-ben vagy PET-MF-ben szenvedő 57 beteg közül az MF0/1-et a 30.napon érte el a beolvadás után 21% – ban, a 100. napon pedig 54% – ban. A BMF felbontása korrelált a teljes túlélés 5 éves, 96% – os, MF0/1-es és 57% – os arányának javulásával az MF2/3-as betegek esetében a 100.napon a beültetést követően.37
különösen érdekes az MPN-hez kapcsolódó BMF antifibrotikus terápiák kifejlesztése (4.táblázat). Számos, a klinikai vizsgálatok során értékelt hatóanyag a következő: pirfenidon (Esbriet, Genentech), PRM-151, TGF-β inhibitorok és lizil–oxidáz-szerű 2 (LOXL2) inhibitorok., A pirfenidon, az idiopátiás tüdőfibrózis kezelésére alkalmazott antifibrotikus szer, bizonyítottan gátolja a fibroblasztok proliferációját, megakadályozza az extracelluláris mátrixfehérjék lerakódását és modulálja a citokin aktivitását.38 A pirfenidon kifejezetten modulálja a PMF alapjául szolgáló citokinek aktivitását, beleértve a TGF-β-t, a pdgf-t és az alfa-tumor nekrózis faktort, ezért potenciális jelöltnek tűnt a PMF kezelésére. A pirfenidon PMF-ben végzett 2. fázisú vizsgálata azonban nem mutatott jelentős biológiai vagy klinikai aktivitást.,39
PRM-151, a humán pentraxin 2 rekombináns formája—a szövetjavítás szabályozója a makrofág differenciálódás elősegítése révén—kimutatták, hogy preklinikai modellekben megelőzi és visszafordítja a BMF-et.40 jelenleg egy PMF-ben szenvedő betegek multicentrikus, többkaros, 2. fázisú vizsgálatában értékelik. Hosszú távú elemzése PRM-151 72 hete kimutatta, hogy a hatékonyság csökkentése BMF legalább 1 fokozat, enyhíti a vérszegénység pedig thrombocytopenia egy részhalmaza kezelt betegeknél, illetve csökkenti a lép méretét csökkenti a tünet terhet betegek aránya (NCT01981850).,41 Az eredmények arra utalnak, hogy ez az új antifibrotikus szer csökkentheti a BMF zavaró hatását, ami értelmes klinikai eredményeket eredményez.
a citokin TGF-β 3 izoformával rendelkezik, a TGF-β1 pedig a BMF patogenezisében a legaktívabb Mediátornak tűnik. A TGF-β1-et elsősorban megakariociták és vérlemezkék, valamint más csontvelő sejtek választják ki, és a rokon receptor bekapcsolása révén aktiválja a TGF-β–függő gének transzkripcióját szabályozó SMAD jelátviteli utat. Ezen az úton a TGF-β1 elősegíti a BMF-t az extracelluláris mátrix lerakódásának kiváltásával., Ezt úgy valósítja meg, hogy növeli a kollagén és a proteoglikánok termelését, és a mátrix-metalloproteinázok gátlása révén csökkenti a mátrixdegradációt.42 A PMF, TGF-β jelzés kimutatták, hogy szívességet rosszindulatú klonális hematopoiesis magasabb, mint a normális poliklonális hematopoiesis, valamint gátlók út enyhíti az elnyomó hatása a TGF-β normál hematopoiesis.43 A fresolimumab, egy anti–TGF-β monoklonális antitest rövidített 1. fázisú vizsgálata a PMF–ben kimutatta az anti-TGF-β megközelítés megvalósíthatóságát., A fresolimumabot kapó 3 betegnél nem figyeltek meg dóziskorlátozó toxicitást. Egyetlen beteg esetében a vérszegénység javulása elegendő volt a transzfúzió függetlenségének eléréséhez. A fresolimumab-kezelés azonban nem járt a csontvelő cellularitásának vagy fibrózisának csökkenésével ebben a kis vizsgálatban.44
a loxl2 inhibitorokat, például a simtuzumab monoklonális antitestet is értékelték prospektív vizsgálatokban. A lizil-oxidázok keresztkötik az extracelluláris mátrixfehérjéket, az elasztint és a kollagént, ezért elengedhetetlenek a kötőszövet termeléséhez és forgalmához., A lizil-oxidázokról kimutatták, hogy a PMF-ben túlexponáltak, ezért életképes terápiás célnak tűntek.45 a szimtuzumab monoterápiával vagy ruxolitinibbel kombinációban végzett, PMF-ben, PPV-MF-ben vagy PET-MF-ben szenvedő betegeknél végzett 2.fázisú vizsgálatban azonban nem figyeltek meg klinikai előnyöket vagy a BMF következetes csökkenését a kezelés 24. hetében.46
az AIMF és a PMF különálló entitások, de csontvelőjük és klinikai jellemzőik átfedése diagnosztikai kihívást jelenthet a klinikus számára., Alapvető fontosságú, hogy fontolja meg a klinikai bemutatása mellett a laboratórium, patológia, molekuláris eredmények megkülönböztetni ezeket a 2 eltérő diagnózisok. A klinikus és a hematopatológus szoros együttműködése elengedhetetlen. Az AIMF kedvezőbb klinikai lefolyása és a kortikoszteroidokra való reagálása miatt a BMF kevésbé gyakori okának azonosítása jelentős hatással van a kezelésre és az eredményre.
közzétételek
a szerzőknek nincs közzététele a jelentéshez.
1. Kuter DJ, Bain B, Mufti G, Bagg A, Hasserjian RP., Csontvelő fibrosis: a csontvelő stromális rostjainak kórélettana és klinikai jelentősége. BRJ. 2007;139(3):351-362.
2. Fu B, Jaso JM, Sargent RL, et al. Primer myelodysplasiás szindrómában szenvedő betegeknél a csontvelő fibrózis prognosztikai értéket mutat a jelenlegi terápiák és az új kockázati rétegződési rendszerek alkalmazásával. Mod Pathol. 2014;27(5):681-689.
3. Etienne A, Gruson B, Chatelain D, et al. Myelofibrosishoz társuló limfoproliferatív betegség: 16 eset retrospektív vizsgálata és irodalmi áttekintés . Adv Hematol. doi:10.1155/2009/179847.
5., Koduri PR, Parvez M, Kaza S, Vanajakshi S. autoimmun myelofibrosis szisztémás lupus erythematosusban két esetről és a szakirodalom áttekintéséről. Indiai J Hematol Vérátömlesztés. 2016;32(3):368-373.
7. Ettrup MS, Jensen Ao, Engebjerg MC, et al. Csontvelő retikulin és kollagén tartalom Felnőtt krónikus immunhiányos thrombocytopeniás purpurában szenvedő betegeknél: egy dán országos tanulmány. Am J Hematol. 2010;85(12):930-934.
8. Rizvi H, Butler T, Calaminici M, et al., United Kingdom immun thrombocytopenia registry: retrospektív értékelése csontvelő fibrosis felnőtt betegek primer immun thrombocytopenia és összefüggés a klinikai eredmények. BRJ. 2015;169(4):590-594.
11. Barcellini W, Iurlo A, Radice T, et al. Az autoimmun jelenségek gyakoribb előfordulása myelofibrosisban: összefüggés a klinikai és morfológiai jellemzőkkel, valamint az immunoregulációs citokin mintákkal. Leuk Res. 2013;37 (11): 1509-1515.
16. de Melo Campos P. primer myelofibrosis: jelenlegi terápiás lehetőségek. Rev Bras Hematol Hemoter., 2016;38(3):257-263.
19. Hasselbalch HC. A citokinek szerepe a myelofibrosis megindításában és progressziójában. Citokin Növekedési Faktor Rev. 2013;24 (2):133-145.
22. Gleitz HFE, Kramann R, Schneider RK. A vérképző őssejt fülkében a deregulált sejt-és molekuláris dinamika megértése a csontvelő fibrózis új terápiáinak kifejlesztése érdekében. J Pathol. 2018;245(2):138-146.
24. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. A 2016-os felülvizsgálat az Egészségügyi Világszervezet besorolása myeloid daganatok, akut leukémia. Vér. 2016;127(20):2391-2405.
26., Mitra D, Kaye JA, Piecoro LT, et al. Tünetterhelés és splenomegalia myelofibrosisos betegeknél az Egyesült Államokban: retrospektív orvosi record review. Rák Med. 2013;2(6):889-898.
27. Varki A, Lottenberg R, Griffith R, Reinhard E. Az idiopátiás myelofibrosis szindróma. A clinicopathologic felülvizsgálat, hangsúlyt fektetve a prognosztikai változók előrejelzésére túlélés. Orvostudomány (Baltimore). 1983;62(6):353-371.
28. Randhawa J, Ostojic A, Vrhovac R, Atallah E, Verstovsek S., Splenomegalia myelofibrosisban – új terápiás lehetőségek és a Janus kinase 2 inhibitorok terápiás potenciálja. J Hematol Oncol. 2012;5:43.
29. Tefferi A. myeloproliferatív rendellenességek története: Dameshek előtt és után. Leukémia. 2008;22(1):3-13.
30. Alshemmari SH, Rajan R, Emadi A. a primer myelofibrosisban a vezető mutációk molekuláris patogenezise és klinikai jelentősége: a review. Med Princ Pract. 2016;25(6):501-509.
31. Song J, Hussaini M, Zhang H, et al., A primer myelofibrosis, polycythemia vera és az esszenciális thrombocytosis mutációs profiljainak összehasonlítása. J Clin Pathol Vagyok. 2017;147(5):444-452.
36. Kvasnicka HM, Thiele J, Bueso-Ramos CE, et al. Az ötéves ruxolitinib-kezelés hatása a csontvelő morfológiájára myelofibrosisos betegeknél és a rendelkezésre álló legjobb terápiával összehasonlítva . Vér. 2013;122(21)(suppl).
37. Kröger N, Zabelina T, Alchalby H, et al. Dinamikus csontvelő fibrózis regresszió jósolja túlélés után allogén őssejt transzplantáció myelofibrosis. Biol Csontvelő Transzplantáció., 2014;20(6):812-815.
42. Agarwal a, Morrone K, Bartenstein M, Zhao ZJ, Verma a, Goel S. csontvelő fibrosis primer myelofibrosisban: patogén mechanizmusok és a TGF-β szerepe. Őssejt Investig. 2016;3:5.
46. Verstovsek S, Savona Úr, Mesa RA, et al. A simtuzumab 2. fázisú vizsgálata primer, poszt-polycythaemia vera vagy poszt-esszenciális thrombocythaemia myelofibrosisban szenvedő betegeknél. BRJ. 2017;176(6):939-949.