FIGYELMEZTETÉSEK
része az “ÓVINTÉZKEDÉSEK” című Részben
ÓVINTÉZKEDÉSEK
Akut Veseelégtelenség
Esetben az akut veseelégtelenségben szenvedő betegeknél is jelentettek az alapul szolgáló vesebetegség, akik megkapták aránytalanul magas dózisú FAMVIR a szinten a vesefunkció. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a FAMVIR adagjának csökkentése javasolt .,
Betegtanácsadási információk
tanácsolja a betegnek, hogy olvassa el az FDA által jóváhagyott betegcímkézést (Beteginformációk).
nincs bizonyíték arra, hogy a FAMVIR befolyásolja a beteg gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeit. Mindazonáltal azoknak a betegeknek, akiknél a FAMVIR szedése során szédülés, aluszékonyság, zavartság vagy egyéb központi idegrendszeri zavarok jelentkeznek, tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől vagy a gépek kezelésétől.
mivel a FAMVIR laktózt tartalmaz (a FAMVIR 125 mg, 250 mg és az 500 mg tabletta 26, 9 mg, 53, 7 mg és 107 mg laktózt tartalmaz.,4 mg) ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, súlyos laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegeknek tanácsos a FAMVIR szedése előtt megbeszélni az egészségügyi szolgáltatóval.
Herpes Labialis (hideg sebek)
a betegeket figyelmeztetni kell, hogy kezdjék meg a kezelést a hideg sebek megismétlődésének legkorábbi jele vagy tünete esetén (pl. bizsergés, viszketés, égés, fájdalom vagy elváltozás). A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a hideg sebek kezelése nem haladhatja meg az 1 adagot. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a FAMVIR nem gyógyítja meg a hideg sebeket.,
genitális herpesz
a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a FAMVIR nem gyógyítja meg a genitális herpeszet. Nincsenek adatok annak értékelésére, hogy a FAMVIR megakadályozza-e a fertőzés továbbítását másoknak. Mivel a genitális herpesz szexuális úton terjedő betegség, a betegeknek kerülniük kell a sérülésekkel vagy a közösüléssel való érintkezést, ha elváltozások és/vagy tünetek vannak jelen, hogy elkerüljék a partnerek fertőzését. A genitális herpeszet gyakran tünetmentes vírusürítés útján továbbítják tünetek hiányában. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell a biztonságosabb szexuális gyakorlatok alkalmazására.,
Ha a visszatérő genitális herpesz epizodikus terápiája javasolt, a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy az epizód első jele vagy tünete esetén kezdjék el a terápiát.
nincsenek adatok az 1 évnél hosszabb krónikus szuppresszív terápia biztonságosságáról vagy hatékonyságáról.
Herpes Zoster (övsömör)
nincsenek adatok a zoster kiütés megjelenése után több mint 72 órával megkezdett kezelésről. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a herpes zoster diagnózisát követően a lehető leghamarabb kezdjék meg a kezelést.,
nem klinikai toxikológia
karcinogenezis, Mutagenesis, Fertilitáscsökkenés
karcinogenezis
a famciclovir-lel kétéves, étrendi karcinogenitási vizsgálatokat végeztek patkányokon és egereken. Egy előfordulásának növekedését emlő-adenocarcinoma (közös daganat állatok, ez a törzs) volt látható nőstény patkányok fogadó a nagy adag 600 mg/kg/nap (az 1.1-4,5 x az emberi szisztémás az ajánlott napi orális dózis-ig terjedő 500 mg 2000 mg alapján alatti terület a plazma koncentráció görbe összehasonlítások a penciclovir)., Nem növeli a daganat előfordulását jelentették a hím patkányok adagokkal kezelt 240 mg/kg/nap (a 0,7 2,7 x az emberi AUC), vagy a hím, mind a nőstény egerek adag 600 mg/kg/nap (0,3-1,2 x az emberi AUC).
mutagenezis
Famciclovir és penciklovir (a famciclovir aktív metabolitja) genotoxikus potenciált teszteltek in vitro és in vivo vizsgálatokban. A Famciclovir és a penciklovir negatív volt a baktériumokban (S. typhimurium és E., coli) és nem tervezett DNS-szintézis emlős HeLa 83 sejtekben (legfeljebb 10 000, illetve 5000 mcg/lemez adagban). A Famciclovir szintén negatív volt az l5178y egér lymphoma vizsgálatban (5000 mcg/mL), az in vivo egér micronucleus tesztben (4800 mg/kg) és a patkány domináns lethal vizsgálatban (5000 mg/kg). A Famciclovir a poliploidia növekedését indukálta humán limfocitákban in vitro kromoszómális károsodás hiányában (1200 mcg / mL). A penciklovir az l5178y egér lymphoma vizsgálatban pozitív volt génmutáció/kromoszóma aberráció szempontjából, metabolikus aktivációval (1000 mcg/mL) és anélkül., A humán limfocitákban a penciklovir kromoszóma-rendellenességeket okozott metabolikus aktiváció hiányában (250 mcg/mL). A penciklovir in vivo a csontvelőben a mikronukleuszok incidenciájának növekedését okozta, amikor intravénásan, a csontvelőre erősen toxikus (500 mg/kg) dózisokban alkalmazták, de orálisan nem.
fertilitás károsodását
a famciclovir vagy penciklovir ismételt alkalmazását követően patkányokban, egerekben és kutyákban Heretoxicitást figyeltek meg., A hereváltozások közé tartozott a seminiferous tubulusok atrófiája, a spermiumok számának csökkenése és/vagy a rendellenes morfológiájú vagy csökkent mozgékonyságú spermiumok gyakoribb előfordulása. A férfi reprodukcióra gyakorolt toxicitás mértéke az expozíció dózisával és időtartamával függött össze. Hím patkányokban a fertilitás csökkenését figyelték meg 10 hetes adagolás után, 500 mg/ttkg/nap adagolással (a humán AUC 1, 4-5, 7-szerese). A nem megfigyelhető hatás szint sperma -, here toxicitást, patkányok következő krónikus adminisztráció (26 hét) 50 mg/kg/nap (0,15-0,6 x az emberi szisztémás AUC alapján összehasonlítások)., Here toxicitás volt megfigyelhető következő krónikus adminisztráció egerek (104 hét) kutyák (26 hét) adag 600 mg/kg/nap (0,3-1,2 x az emberi AUC), illetve 150 mg/kg/nap (az 1.3 5.1 x az emberi AUC), ill.
a Famciclovir napi 1000 mg/ttkg-ig(a humán AUC 2, 7-10, 8-szerese) nem befolyásolta az Általános reprodukciós teljesítményt vagy a fertilitást nőstény patkányokban.,
Két, placebo-kontrollos vizsgálatban, összesen 130 egyébként egészséges férfiak, akiknek a normális spermium profil több, mint egy 8 hetes alapidőszak, valamint visszatérő genitális herpesz fogadó szóbeli FAMVIR (250 mg naponta kétszer) (n=66) vagy placebo (n=64) terápia 18 hétig nem bizonyítottak jelentős hatást spermiumok számát, mozgékonyságát, vagy morfológia kezelés alatt, vagy alatt egy 8 hetes követési.
alkalmazás specifikus populációkban
terhesség
B terhességi kategória
orális adagolás után a famciclovir (prodrug) penciklovirré (aktív gyógyszer) alakul át., Terhes nőkön nem végeztek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatokat famciclovir vagy penciklovir alkalmazásával kapcsolatban. A famciclovir és penciklovir alkalmazásával végzett állatkísérletekben nem figyeltek meg az embriofetális fejlődésre gyakorolt káros hatásokat a maximális ajánlott humán dózisnál (MRHD) és a humán expozíciónál magasabb dózisoknál. Mivel az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok nem mindig jósolják az emberi választ, a famciclovir terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha szükséges.
állatkísérletekben a vemhes patkányok és nyulak 2, 7-10 adag (legfeljebb 1000 mg/ttkg/nap) adagban kaptak orális Famciclovirt.,A humán szisztémás expozíció 8-szorosa (patkányok) és 1,4-5,4-szerese (nyulak) az AUC alapján. Az embrió-magzati fejlődésre nem figyeltek meg káros hatásokat. Más vizsgálatok terhes patkány, nyúl kapott intravénás famciclovir dózisban (360 mg/kg/nap) 1,5-6-szor (patkányok), valamint (120 mg/kg/nap) 1.1 4,5-szeresére (nyulak), vagy penciclovir dózisban (80 mg/kg/nap) 0,3-1.3-szor (patkányok), valamint (60 mg/kg/nap) 0, 5 2.1 alkalommal (nyulak) a MRHD a testfelület alapján összehasonlítások. Az embrió-magzati fejlődésre nem figyeltek meg káros hatásokat.,
terhesség expozíciós jelentés
A FAMVIR-nek kitett terhes nők anyai-magzati kimenetelének monitorozása érdekében a Novartis Pharmaceuticals Corporation FAMVIR Terhességjelentési rendszert tart fenn. Az orvosokat arra ösztönzik, hogy jelentsék betegeiket az 1-888-NOW-NOVA (669-6682) hívásával.
szoptató anyák
nem ismert, hogy a famciclovir (prodrug) vagy a penciklovir (aktív gyógyszer) kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A famciclovir szoptató patkányoknak történő orális adagolását követően a penciklovir a plazmában észleltnél magasabb koncentrációban választódott ki az anyatejbe., Nincsenek adatok a FAMVIR biztonságosságáról csecsemőknél. A FAMVIR nem alkalmazható szoptató anyáknál, kivéve, ha a lehetséges előnyök meghaladják a kezeléssel járó lehetséges kockázatokat.
gyermekgyógyászati alkalmazás
A FAMVIR hatásosságát gyermekgyógyászati betegeknél nem igazolták. Az offamciclovir farmakokinetikai profilját és biztonságosságát (OraSweet®-tel vagy tablettákkal kevert kísérleti granulátum) 3 nyílt vizsgálatban tanulmányozták.,
az 1. vizsgálat egyadagos farmakokinetikai és biztonságossági vizsgálat volt 1 hónapos – <1 éves csecsemőknél, akik aktív herpes simplex vírussal (HSV) fertőződtek, vagy akiknél a HSV-fertőzés kockázata állt fenn. Tizennyolc beteget vontak be és kaptak egyetlen adag famciclovir kísérleti granulátumot, amelyet Orasweettel kevertek a beteg testtömege alapján (az adagok 25 mg-tól 175 mg-ig terjedtek). Ezek az adagok voltak kiválasztott biztosítani penciclovir szisztémás kitettségek hasonló a penciclovir szisztémás expozíció a felnőttekben, beadása után 500 mg-os gyógyszert., A famciclovir hatásosságát és biztonságosságát újszülöttkori HSV-fertőzéseket követő csecsemőknél nem igazolták szuppresszív terápiaként. Ezenkívül a hatékonyságot nem lehet extrapolálni a felnőttektől a csecsemőkig, mivel felnőtteknél nincs hasonló betegség. Ezért a famciclovir nem ajánlott csecsemőknél.
A 2. Vizsgálat nyílt, egyadagos farmakokinetikai, többadagos biztonságossági vizsgálat volt famciclovir kísérleti granulátumokkal, Orasweettel keverve, 1 – <12 éves korban, klinikailag gyanított HSV vagy varicella zoster vírus (VZV) fertőzéssel., A vizsgálat farmakokinetikai részébe ötvenegy beteget vontak be, és egyszeri, testtömeggel korrigált famciclovir adagot kaptak (az adagok 125 mg-tól 500 mg-ig terjedtek). Ezek az adagok voltak kiválasztott biztosítani penciclovir szisztémás kitettségek hasonló a penciclovir szisztémás expozíció a felnőttekben, beadása után 500 mg-os gyógyszert. Az ezekkel a dózisokkal gyermekeknél megfigyelt farmakokinetikai adatok alapján a vizsgálat többadagos biztonságossági részében egy új, súly alapú adagolási algoritmust dolgoztak ki és alkalmaztak., A felülvizsgált súlyalapú adagolási algoritmussal nem nyertek farmakokinetikai adatokat.
a vizsgálat többadagos biztonságossági részébe összesen 100 beteget vontak be; 47 aktív vagy látens HSV-fertőzésben szenvedő és 53 bárányhimlős beteget. Az aktív vagy látens HSV fertőzésben szenvedő betegek famciclovir-t kaptak naponta kétszer 7 napig. A famciclovir napi adagja a beteg testtömegétől függően naponta kétszer 150 mg-tól 500 mg-ig terjedt. A bárányhimlővel rendelkező betegek naponta háromszor kaptak Famciclovirt 7 napig., A famciclovir napi adagja a beteg testtömegétől függően naponta háromszor 150 mg-tól 500 mg-ig terjedt. Az ebben a vizsgálatban megfigyelt klinikai nemkívánatos események és laboratóriumi vizsgálati rendellenességek hasonlóak voltak a felnőtteknél tapasztaltakhoz., A rendelkezésre álló adatok nem elegendőek a famciclovir 1 – <12 éves gyermekek bárányhimlővel vagy a HSV okozta fertőzésekkel történő kezelésére történő alkalmazásának alátámasztásához a következő okok miatt:
bárányhimlő
a famciclovir hatásosságát bárányhimlő kezelésére sem gyermekgyógyászati, sem felnőtt betegeknél nem igazolták. A Famciclovir felnőtt betegeknél a herpes zoster kezelésére engedélyezett. Azonban a herpes zoster-ben szenvedő felnőttek hatásossági adatainak extrapolálása a bárányhimlővel rendelkező gyermekek számára nem lenne megfelelő., Bár a bárányhimlőt és a herpes zostert ugyanaz a vírus okozza, a betegségek különbözőek.
genitális herpesz
a genitális herpeszre vonatkozó klinikai információk gyermekeknél korlátozottak. Ezért a felnőttek hatásossági adatait nem lehet extrapolálni erre a populációra. Továbbá a famciclovir-t nem vizsgálták 1 – <12 éves gyermekeknél, akiknél a genitális herpesz jelen volt. A 2.vizsgálatban részt vevő gyermekek egyike sem volt genitális herpesz.,
Herpes Labialis
nincs farmakokinetikai biztonsági adatok a gyermekek 1 <12 éves támogatása a famciclovirdose, amely penciclovir szisztémás kitettségek hasonló a penciclovir szisztémás expozíció a felnőttek után egy adag beadása 1500 mg. Továbbá, 1 – <12 éves gyermekek esetében nem kaptak hatásossági adatokat visszatérő herpes labialis-szal.,
a 3. vizsgálat egy nyílt, egykaros vizsgálat volt, amely a famciclovir egyszeri 1500 mg-os adagjának (három 500 mg-os tabletta) farmakokinetikáját, biztonságosságát és antivirális aktivitását vizsgálta 12 – <18 éves korban, visszatérő herpes labialis-szal. A vizsgálatba összesen 53 beteget vontak be; a vizsgálat farmakokinetikai részébe 10 beteget, a vizsgálat nem farmakokinetikai részébe pedig 43 beteget. A vizsgálatba bevont vizsgálati alanyok testtömege ≥40 kg volt., A vizsgálat nemfarmakokinetikus részébe bevont 43 beteg aktív visszatérő herpes labialis volt, és a tünetek megjelenését követő 24 órán belül egyetlen 1500 mg famciclovir adagot kapott (a kezelés megkezdéséig eltelt medián idő 21 óra volt). A famciclovir biztonságossági profilja ebben a vizsgálatban hasonló volt a felnőtteknél tapasztalthoz. A nem megszakított elváltozásokban szenvedő betegek gyógyulásának medián ideje 5,9 nap volt.,
egy 3. fázisú vizsgálatban, amelyben a betegek egyszeri 1500 mg famciclovir-adagot vagy placebót kaptak, a nem megszakított elváltozásokban szenvedő betegek gyógyulásának medián ideje 4, 4 nap volt a famciclovir 1500 mg-os egyadagos csoportban és 6, 2 nap a placebo csoportban. Megjegyzendő, hogy a felnőtt vizsgálatban a kezelést a betegek a tünetek megjelenését követő 1 órán belül kezdeményezték . A 3-as vizsgálat hatásossági eredményei alapján a famciclovir nem ajánlott 12 – <18 éves gyermekeknél, visszatérő herpes labialis-szal.,
geriátriai alkalmazás
a Famvir-rel kezelt 816 herpes zoster-es beteg közül 248 (30, 4%) ≥65 éves és 103 (13%) ≥75 éves volt. A fiatalabb és az idősebb betegek között nem figyeltek meg általános különbségeket a nemkívánatos események incidenciájában vagy típusaiban. A klinikai vizsgálatokban visszatérő herpes simplex (1-es vagy 2-es típusú) betegek közül, akiket FAMVIR-rel kezeltek, 26 (4, 3%) >65 éves és 7 (1, 1%) >75 éves volt., Klinikai vizsgálatok FAMVIR a betegek visszatérő genitális herpesz nem tartalmaz elegendő számú alanyok 65 éven felüli meghatározni, hogy másként reagálnak képest fiatalabb egyéneknél.
a famciclovir adagjának életkor szerinti módosítása nem javasolt, kivéve, ha a vesefunkció károsodott . Általában megfelelő óvatosság szükséges a FAMVIR alkalmazása és monitorozása során idős betegeknél, ami a csökkent vesefunkció és más gyógyszerek egyidejű alkalmazásának nagyobb gyakoriságát tükrözi.,
vesekárosodásban szenvedő betegek
látszólagos plazma-clearance, renalis clearance és a penciklovir plazma-eliminációs ráta konstansja lineárisan csökkent a vesefunkció csökkenésével. Egyszeri 500 mg famciclovir orális adag (n = 27) adását követően a healthyvolunteers-nek és a különböző fokú vesekárosodásban szenvedő önkénteseknek (CLCR 6,4-138 között mozgott.,8 mL/min), az alábbi eredmények születtek (4. Táblázat):
4. Táblázat Farmakokinetikai Paraméterek Penciclovir Egyéneknél Különböző fokú Vesekárosodásban
A többszörös adagot tanulmány famciclovir végzett a tantárgyak különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (n=18), a farmakokinetika penciclovir hasonlóak voltak után egyetlen adag.
vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása javasolt .,
májkárosodásban szenvedő betegek
enyhe vagy közepes fokú májkárosodás (krónikus hepatitis , krónikus etanollal való visszaélés vagy primer biliaris cirrhosis ) nem befolyásolta a penciklovir rendelkezésre állásának mértékét (AUC) egyetlen 500 mg famciclovir adag beadása után. Azonban a penciklovir átlagos maximális plazmakoncentrációja (Cmax) 44% – kal csökkent, és a maximális plazmakoncentrációig eltelt idő (tmax) 0,75 órával emelkedett májkárosodásban szenvedő betegeknél a normál önkéntesekhez képest. Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem javasolt az adagolás módosítása., A penciklovir farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ezeknél a betegeknél a famciclovir aktív metabolittá történő átalakulása romolhat, ami alacsonyabb penciklovir plazmakoncentrációt eredményez, és ezáltal csökkenhet a famciclovir hatásossága .,
Fekete-Afrikai Amerikai Betegek
egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollált vizsgálatba 304 megfelelő fekete-Afrikai Amerikai felnőttek visszatérő genitális herpesz nem volt különbség a medián ideje, hogy gyógyító kezelt betegek között FAMVIR vagy placebo. Általában véve a mellékhatások profilja hasonló volt a többi FAMVIR klinikai vizsgálatban felnőtt betegek esetében megfigyelthez . Ezeknek a vizsgálati eredményeknek a jelentősége a fekete-és afroamerikai betegek egyéb indikációira vonatkozóan nem ismert .