klinikai farmakológia
hatásmechanizmus
a Linaklotid szerkezetileg kapcsolódik a humán guanilinhez és uroguanilinhoz, valamint guanilát-cikláz-C (gc-C) agonistaként működik. Mind a linaklotid, mind aktív metabolitja kötődik a GC-C-hez, és lokálisan hat a bélhám luminális felületén. A gc-c aktiválása a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) intracelluláris és extracelluláris koncentrációjának növekedését eredményezi., Magasság a cGMP intracelluláris serkenti a váladék a klórt, a hidrogén-karbonát a bél lumenébe, főleg aktiválása a cisztás fibrózis transzmembrán vezetőképesség szabályozó (CFTR) ioncsatorna, ami fokozott bélrendszeri folyadék gyorsított árutovábbítási. Állati modellekben kimutatták, hogy a linaklotid felgyorsítja a GI tranzitot, és csökkenti a bélfájdalmat.
a zsigeri fájdalom állatmodelljében a linaklotid csökkentette a hasizom összehúzódását és csökkentette a fájdalomérzékelő idegek aktivitását az extracelluláris cGMP növelésével.,
farmakodinamika
Food Effect
A LINZESS közvetlenül a magas zsírtartalmú reggeli után történő bevétele lazább székletürítést és nagyobb székletürítést eredményezett, mint éhgyomorra történő bevétele . A klinikai vizsgálatokban a LINZESS-t üres gyomorban adták be, legalább 30 perccel a reggeli előtt.
farmakokinetika
felszívódás
A LINZESS minimális mértékben felszívódik, orális alkalmazást követően elhanyagolható szisztémás rendelkezésre állás mellett., A linaklotid és aktív metabolitja plazmában mért koncentrációja 145 mcg vagy 290 mcg orális adagok alkalmazása után a mennyiségi határérték alatt van. Ezért nem lehet kiszámítani a standard farmakokinetikai paramétereket, például a görbe alatti területet (AUC), a maximális koncentrációt (Cmax) és a felezési időt (t½).
Food Effect
sem a linaklotidot, sem annak aktív metabolitját nem mutatták ki a plazmában a LINZESS 290 mcg napi egyszeri adagolását követően 7 napon keresztül, mind nem táplált, mind táplált állapotban egészséges egyénekben.,
Eloszlás
tekintettel arra, hogy az ajánlott orális adagokat követő linaklotid plazmakoncentráció nem mérhető, a linaklotid várhatóan nem kerül klinikailag releváns mértékben a szövetekbe.
elimináció
metabolizmus
A Linaklotid a gastrointestinalis traktusban metabolizálódik fő, aktív metabolitjává a terminális tirozin-rész elvesztése következtében. Mind a linaklotid, mind a metabolit proteolitikusan lebomlik a bél lumenében kisebb peptidekké és természetesen előforduló aminosavakká.,
Excretion
aktív peptid visszanyerés a táplált és éhgyomorra éheztetett egészséges alanyok székletmintáiban a LINZESS 290 mcg napi egyszeri alkalmazását követően hét napon át átlagosan körülbelül 5% (éhgyomorra) és körülbelül 3% (táplálva) volt, és mindegyik aktív metabolitként.,
specifikus populációk
vese-és májkárosodás
vese-vagy májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a linaklotid vagy az aktív metabolit clearance-ét, mivel a linaklotid metabolizmusa a gyomor-bél traktuson belül történik, és a plazmakoncentráció az ajánlott adag beadása után nem mérhető a plazmában.
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok
a LINZESS-szel nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat. A gyógyszer és az aktív metabolit szisztémás expozíciója orális alkalmazást követően elhanyagolható.,
a Linaklotid in vitro vizsgálatok eredményei alapján nem lép kölcsönhatásba a citokróm P450 enzimrendszerrel. Ezenkívül a linaklotid nem lép kölcsönhatásba a közös efflux és uptake transzporterekkel (beleértve az efflux transzporter P-glikoproteint (P-gp)). Ezen in vitro adatok alapján nem várható gyógyszerkölcsönhatás a CYP enzimek vagy a közös transzporterek modulációján keresztül.,
klinikai vizsgálatok
székrekedéssel járó irritábilis bél szindróma (IBS-C)
a LINZESS hatásosságát az IBS-C tüneteinek kezelésére két kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált, multicentrikus vizsgálatban (1.és 2. Vizsgálat) igazolták. A 2. vizsgálatban az 1. és 804. vizsgálatban összesen 800 beteg részesült LINZESS 290 mcg vagy placebo kezelésben naponta egyszer, és értékelték a hatásosságot., Minden beteg megfelelt az IBS Róma II kritériumainak, és a 2-hetes kiindulási időszak alatt a következő kritériumoknak kellett megfelelnie:
- a hasi fájdalom átlagos pontszáma legalább 3 volt egy 0-10 pontos numerikus skálán
- kevesebb, mint 3 teljes spontán bélmozgás (CSBMs) hetente, és
- kevesebb mint 5 SBMs hetente.,
a vizsgálati tervek az első 12 héten keresztül azonosak voltak, és ezt követően csak abban az 1.vizsgálatban különböztek a 4 hetes randomizált megvonási időszak (RW), és a 2. vizsgálat további 14 hétig (összesen 26 hétig) folytatódott a kettős-vak kezelés. A klinikai vizsgálatok során a betegek megengedni, hogy továbbra is stabil adag tömeges hashajtók vagy székletlazítót, de nem engedték, hogy a hashajtók, bizmut, prokinetikus szerek, vagy más gyógyszerek kezelésére IBS-C vagy krónikus székrekedés.
A LINZESS hatásosságát teljes válaszreakciós analízissel és változás-frombaseline végpontokkal értékelték., A végpontok eredményei a naplókban a betegek által naponta szolgáltatott információkon alapultak.
A 4 elsődleges hatékonysági válaszadási végpont azon alapult, hogy a beteg a kezelés első 12 hetéből legalább 9-re, vagy a kezelés első 12 hetéből legalább 6-ra heti válaszadó volt. A 9, 12 hetes kombinált elsődleges beavatkozói végpont, olyan beteg volt, hogy legalább 30% – kal csökkent a kiinduláshoz képest az jelenti, hasi fájdalom, legalább 3 CSBMs növekedés legalább 1 CSBM a kiindulási, mind ugyanazon a héten, legalább 9 az első 12 hetes kezelés., A 12 hétből 9-ből mind a 2 komponens kombinált válaszadó végpont, hasi fájdalom és CSBMs szintén elsődleges végpont volt.
a 6 a 12 hetes kombinált elsődleges beavatkozói végpont, olyan beteg volt, hogy legalább 30% – kal csökkent a kiinduláshoz képest az jelenti, hasi fájdalom, növekedés legalább 1 CSBM a kiindulási, mind ugyanazon a héten, legalább 6 az első 12 hetes kezelés. Ahhoz, hogy ezt az elemzést reagálónak lehessen tekinteni, a betegeknek nem kellett hetente legalább 3 CSBMs-t kapniuk.,
A hatékonysági eredmények a 9 12 hét 6 12 hét válaszadó végpontok jelennek meg a Táblázatokat, 3, 4, ill. Mindkét vizsgálatban a LINZESS 290 mcg-re reagáló betegek aránya statisztikailag szignifikánsan magasabb volt, mint a placebónál.,
3. Táblázat: Hatékonysági válaszarány a Két Placebo-kontrollált IBS-C Vizsgálatok: Legalább 9 12 Hét
4. Táblázat: a Hatékonysági válaszarány a Két Placebo-kontrollált IBS-C Vizsgálatok: Legalább 6 12 Hét
minden tárgyalás, javulás a kiindulási értékhez képest, hasi fájdalom, CSBM frekvencia látták az első 12-hetes kezelés időszakok. A kiindulási értékhez képest a 11 pontos hasi fájdalom skálán a LINZESS 290 mcg az első héten kezdett elkülönülni a placebótól. A maximális hatást a 6-9.héten észlelték, és a vizsgálat végéig fennmaradtak., A placebóhoz képest a 12. héten mért átlagos kezelési különbség a fájdalom pontszámának körülbelül 1,0 pontos csökkenése volt mindkét vizsgálatban (11 pontos skálán alkalmazva). A CSBM-gyakoriságra gyakorolt maximális hatás az első héten jelentkezett, és a 12. héten a CSBM-gyakoriság kiindulási értékhez viszonyított változása esetén a placebo és a LINZESS közötti különbség mindkét vizsgálatban körülbelül 1, 5 CSBMs volt hetente.,
minden vizsgálatban a hasi fájdalom és a CSBM gyakoriság javulása mellett a kezelési időszak első 12 hetében javulást figyeltek meg a következőkben, amikor a LINZESS-et placebóval hasonlították össze: SBM gyakoriság , széklet következetesség és a bélmozgásokkal való feszültség mennyisége .
az 1. vizsgálatban a 4 hetes randomizált megvonási időszak alatt azokat a betegeket, akik a 12 hetes kezelési időszak alatt LINZESS-t kaptak, újra randomizálták, hogy placebót kapjanak vagy folytonos kezelést kapjanak LINZESS 290 mcg – en., A Linzess-szel kezelt, placebóra újra randomizált betegeknél a CSBM gyakorisága és a hasi fájdalom súlyossága 1 héten belül visszatért a kiindulási értékhez, és nem eredményezett rosszabbodást a kiindulási értékhez képest. Azok a betegek, akik a LINZESS-kezelést folytatták, a további 4 hét alatt fenntartották a kezelésre adott válaszukat. A LINZESS-szel kezelt, placebót kapó betegeknél nőtt a CSBM gyakorisága és csökkent a hasi fájdalom szintje, ami hasonló volt a LINZESS-et szedő betegeknél a kezelés ideje alatt megfigyelt szintekhez.,
krónikus idiopátiás székrekedés (CIC)
a LINZESS hatásosságát a CIC tüneteinek kezelésére két kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált, multicentrikus klinikai vizsgálatban állapították meg felnőtt betegeknél (3.és 4. vizsgálat). A 3.vizsgálatban összesen 642, a 4. vizsgálatban 630 beteg részesült LINZESS 145 mcg, 290 mcg vagy placebo kezelésben naponta egyszer, és értékelték a hatásosságot. Minden beteg megfelelt a funkcionális székrekedés módosított Róma II kritériumainak., Módosított Róma II. kritériumokat kevesebb, mint 3 Spontán Székletürítés (SBMs / hét), 1 pedig az alábbi tünetek legalább 12 hét, amely nem kell, hogy egymást követő, a megelőző 12 hónapban:
- Feszülten alatt nagyobb, mint 25% – a székletürítés
- Darabos vagy kemény széklet alatt nagyobb, mint 25% – a székletürítés
- Érzést, hogy hiányos a kiürítés során nagyobb, mint 25% a székletürítés
a Betegek is szükség van, hogy kevesebb, mint 3 CSBMs / hét, kisebb vagy egyenlő, mint 6 SBMs során heti egy 2 hetes alapidőszak., A betegeket kizárták, ha teljesítették az IBS-C kritériumait, vagy székletürítés volt, amely sürgősségi ellátást igényelt.
a próbatervek az első 12 hétben azonosak voltak. A 3. vizsgálat további 4 hetes randomizált megvonási (RW) időszakot is tartalmazott. A klinikai vizsgálatok során a betegek megengedni, hogy továbbra is stabil adag tömeges hashajtók vagy székletlazítót, de nem engedték, hogy a hashajtók, bizmut, prokinetikus szerek, vagy más gyógyszerek krónikus székrekedés kezelésére.
a LINZESS hatásosságát reagáló analízissel és a kiindulási végpontoktól való eltéréssel értékelték., A végpontok eredményei a naplókban a betegek által naponta szolgáltatott információkon alapultak.
a CIC-vizsgálatokban a CSBM-re reagáló beteget olyan betegnek tekintették, aki a 12 hetes kezelési időszakból legalább 9 hétig legalább 3 CSBMs-t és legalább 1 CSBM-t mutatott a kiindulási értékhez képest egy adott héten. A CSBM-re reagálók aránya az 5. táblázatban látható. Az egyes kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatok során a LINZESS 290 mcg nem mutatott következetesen további klinikailag jelentős terápiás előnyt a placebóhoz képest, mint amit a LINZESS 145 mcg adaggal figyeltek meg., Ezért a 145 mcg adag az ajánlott adag. Az 5. táblázat csak a LINZESS jóváhagyott 145 mcg adagjára vonatkozó adatokat tartalmazza.
a 3.és a 4. vizsgálatban a LINZESS 145 mcg adagjával statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt azoknak a betegeknek az aránya, akik CSBM-re reagáltak, mint a placebóval.
5. Táblázat: a Hatékonysági válaszarány a Két Placebo-kontrollált CIC Vizsgálatok: Legalább 9 12 Hét
CSBM frekvencia elérte a maximális szint alatt heti 1 volt, azt is bizonyította, a fennmaradó 12 hetes kezelési időszak a Tárgyalás 3., illetve a Tárgyalás 4., A 12. héten a CSBM gyakoriságának a kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása esetén a placebo és a LINZESS közötti különbség körülbelül 1, 5 CSBMs volt.
átlagosan kapó betegek LINZESS át a 2 vizsgálatok során szignifikánsan nagyobb fejlesztések, összehasonlítva a placebót kapó betegekkel, a széklet gyakorisága (CSBMs/hét, SBMs/hét), valamint a széklet konzisztenciája (mérve a BSFS).,
minden vizsgálatban a kezelési időszak első 12 hetében a CSBM gyakoriságának javulása mellett a LINZESS placebóval történő összehasonlításakor javulást figyeltek meg a következők mindegyikében: SBM gyakoriság, széklet következetesség és a bélmozgásokkal való feszültség mennyisége .
Alatt a 4 hét randomizált elállási időszak a Tárgyalás 3 kapó betegek LINZESS során a 12 hetes kezelési időszak volt újra randomizálták, hogy placebo, vagy folytassa a kezelést az azonos adag LINZESS venni a kezelés ideje alatt., A Linzess-szel kezelt, placebóra újra randomizált betegeknél a CSBM és SBM gyakorisága 1 héten belül visszatért a kiindulási értékhez, és nem eredményezett rosszabbodást a kiindulási értékhez képest. Azok a betegek, akik a LINZESS-kezelést folytatták, a további 4 hét alatt fenntartották a kezelésre adott válaszukat. A LINZESS-szel kezelt, placebót kapó betegeknél a kezelés ideje alatt a Linzess-szel kezelt betegeknél megfigyelt szintekhez hasonló mértékben nőtt a CSBM és SBM gyakorisága.,
a LINZESS 72 mcg adagját randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, multicentrikus klinikai vizsgálatban állapították meg felnőtt betegeknél (5. vizsgálat). Összesen 1223 beteg kapott LINZESS 72 mcg vagy placebo kezelést naponta egyszer, és értékelték a hatásosságot. Minden beteg megfelelt a funkcionális székrekedés módosított Róma III kritériumainak. Az 5.vizsgálat azonos volt a 3. és 4. próbával az első 12 héten keresztül., A hatékonyság a 72 mcg adag segítségével mérték válaszadó elemzés, ahol egy CSBM válaszadó úgy határozták meg, mint egy beteg, aki legalább 3 CSBMs növekedés legalább 1 CSBM a kiindulási értékhez képest, hogy egy héten legalább 9 héttel a 12 hetes kezelési időszak, amely ugyanolyan volt, mint az egy-ben meghatározott Vizsgálatok során 3, 4. A CSBM-re reagáló végpont válaszaránya 13% volt a LINZESS 72 mcg és 5% a placebo esetében. A LINZESS 72 mcg és a placebo közötti különbség 9% volt (95% CI: 4,8%, 12,5%).
külön elemzést végeztünk egy alternatív CSBM válaszadó definícióval., Ebben az elemzésben egy CSBM-re reagáló beteget határoztak meg, aki a 12 hetes kezelési időszakból legalább 9 hétig és a kezelési időszak utolsó 4 hetéből legalább 3-ig legalább 1 CSBM-rel emelkedett a kiindulási értékhez képest egy adott héten belül. Az alternatív CSBM-re reagáló végpont válaszaránya 12% volt a LINZESS 72 mcg és 5% a placebo esetében. A LINZESS 72 mcg és a placebo közötti különbség 8% volt (95% CI: 3,9%, 11,5%).