Scientists have uncovered a genetic mutation that links to the rare Mitchell disease.,
egy kutatócsoport, amelyet Dr. Hugo Bellen vezetett a Baylor Orvostudományi Főiskolán, a Texasi Gyermekkórház Jan és Dan Duncan neurológiai Kutatóintézetének kutatója, valamint a Howard Hughes Orvosi Intézet kutatója, valamint a vezető szerző, Hyunglok Chung, a Bellen lab posztdoktori munkatársa felfedezte, hogy egy mutáció egy Mitchell-betegséget okozó génben.
ugyanakkor azt is felfedezték, hogy a gén nem öröklődik, hanem valójában új mutáció.,
nem öröklött génmutáció
a nem diagnosztizált betegségek hálózatába (UDN) bevont neurológiai tünetekkel rendelkező, azonosítatlan késői neurodegeneratív rendellenességet mutató beteg.
Bellen azt mondta: “a beteg és szülei DNS-ének összehasonlításakor a csoport olyan mutációt azonosított a betegben, amely egyetlen aminosav-helyettesítést (N237S) eredményezett az ACOX1 proteinben., Ezt a változást csak a betegben észlelték, és nem volt jelen sem a szülei DNS-ében, jelezve, hogy a betegnek de novo vagy új mutációja volt ezen a génen
“az online génmegfelelő eszköz GeneMatcher segítségével további két beteget találtunk, akiknek ugyanaz az új mutációja volt az ACOX1 génben.”
mindhárom betegnek, akik a betegség kezdetekor 3-12 évesek voltak, rendkívül hasonló klinikai jellemzői voltak, beleértve a perifériás idegek degenerálódását, amely a mobilitás és a hallás fokozatos elvesztését okozta., A három egyénnek azonos génvariánsai voltak, egyértelmű jele annak, hogy az ACOX1 diszfunkció valószínűleg a tünetek oka volt.
orvosi rejtély
az a megállapítás, hogy az ACOX1 mutáció Mitchell-betegséghez kapcsolódott, kezdetben zavarba hozta a kutatókat., Az egyetlen ismert ACOX1 kapcsolatos rendellenesség leírt orvosi szakirodalom abban az időben bemutatott korábbi gyerekcipőben jár a rohamok, súlyos kognitív hanyatlás, neuro-gyulladás, illetve felhalmozási nagyon-hosszú-lánc-zsírsavak, a plazma, illetve, ami még fontosabb, volt hiánya okozott a ACOX1 fehérje – amelyek közül egyik sem volt igaz e három betegek.
“az agynak nagy mennyiségű lipidje van, amelyek kritikusak az idegrendszer megfelelő működéséhez., A lipidek rendellenes lebomlása az agyban és a perifériás idegrendszerben számos neurodegeneratív betegséggel jár együtt ” – mondta Bellen.
az ACOX1 gén részt vesz a lipid lebontásban. Az acil-CoA oxidáz 1 nevű enzimet termel, amely olyan reakciók sorozatát indítja el, amelyek nagyon hosszú láncú zsírsavakat bontanak le kis intracelluláris organellákban, úgynevezett peroxiszómákban.,
a gyümölcslegyek segítenek megoldani a Mitchell-betegséget
a csapat gyümölcslegyeket használt a probléma megértéséhez, amikor Chung felfedezte, hogy az ACOX1 fehérje bőséges és kritikus a glia, az idegsejteket támogató sejtek fenntartásához.
annak érdekében, hogy jobban megértsük, hogyan befolyásolják az ACOX1 variánsok a glia működését, két mutáns légyvonalat generáltak, az elsőnek hiányzott mind az ACOX1 gén másolata, mind a második, hordozta a szubsztitúciós mutációt (N237S), amelyet a Mitchell-betegségben szenvedő betegek egyik ACOX1 génjében találtak.,
Chung azt mondta: “az ACOX1-hiányban szenvedő legyek utánozták az ACOX1-hiány tüneteit az emberekben, beleértve a nagyon hosszú láncú zsírsavak emelkedett szintjét, valamint a glia és a neuronok drámai elvesztését és a fokozatosan csökkent neuronális funkciókat. Amikor csökken a szintézis nagyon-hosszú-lánc-zsírsavak, ezek a legyek beadásával a gyógyszer bezafibrate megfigyelhető jelentős javulás élettartam, látás, mozgás koordináció, valamint idegi funkció, amit a magas szintű ezek a lipidek a túlzott felhalmozódása a glia, mint egyik fontos eleme.,”
a kutatók azt sugallják, hogy A bezafibrát új terápiás utat kínálhat a betegek számára.
két különböző terápiás stratégia
az ACOX1 elvesztésével ellentétben az egyetlen aminosav-szubsztitúció (n237s) bevezetése az ACOX1 génbe hiperaktív ACOX1 fehérjét eredményezett.
jellemzően a nagyon hosszú láncú zsírsavak lebomlása az ACOX1 enzimatikus hatására kis mennyiségű erősen reaktív oxigénfajt eredményez, de a gliasejtek gyorsan semlegesítik őket., A Mitchell-kórban azonban a hiperaktív ACOX1 bőséges mennyiségű toxikus reaktív oxigénfajt termel, ami a glia és a szomszédos neuronok pusztulásához vezet.
a hiperaktív ACOX1 okozta káros hatásokat az antioxidáns N-acetil-cisztein-amiddal (NACA) erőteljesen megfordították. Azonban, NACA, nem elnyomni a halálos vagy toxikus hatást a repül hiányzott ACOX1, világosan jelzi, hogy a két betegség törvény keresztül teljesen más járdák kell kezelni két különböző terápiás stratégiák.,
Bellen elmondta: “Ez a tanulmány kiváló példa arra, hogy az UDN egyedülálló csapattudományi megközelítésének a gyümölcslégy genetika erejével való ötvözése elősegíti a ritka betegségek kutatásának gyors és fenomenális előrehaladását. Vállaljuk a korábban soha nem leírt állapotú betegek eseteit, feltárjuk az új betegségeket, és megtaláljuk számukra a végleges molekuláris diagnózist. Jelentős előrelépést teszünk ezen új betegségek okainak feltárásában,és gyorsan azonosítjuk és teszteljük az új kezelési lehetőségeket.,
” az elmúlt három évben több mint 25 betegséget okozó gént azonosítottunk-ez a feladat általában sok évig tart.”
