ACE-gátlók
ACE-gátlók az egyik leggyakrabban felírt gyógyszercsoport, mivel magas vérnyomásban, szívelégtelenségben és proteinuriában (32) alkalmazzák őket. Az ACE-gátló által kiváltott pancreatitis első jelentett esetét enalapril (15, 31, 54) alkalmazásával figyelték meg. Egyéb esettanulmányok a lizinopril által kiváltott pancreatitisről(13, 28, 42, 53), a captopril( 38), a ramipril (41) és a perindopril (27) is megjelent.,
egy esettanulmányban az ACE-inhibitor alkalmazása az akut pancreatitis fokozott kockázatával járt, az esélyek aránya 1, 5 volt. A kockázat nagyobb napi adagok mellett nőtt, és a terápia első 6 hónapjában volt a legmagasabb (22).
úgy gondolják, hogy az ACE-gátlókkal kapcsolatos hasnyálmirigy-gyulladás tükrözi a mirigy lokalizált angioödémáját, amely valószínűleg a bradikinin szintjének emelkedéséhez kapcsolódik a csökkent lebomlás következtében., Az angiotenzin II receptorok szabályozzák a hasnyálmirigy szekrécióját és mikrocirkulációját, és ezek a hatások hozzájárulhatnak az ACE-gátlók által kiváltott pancreatitis patogeneziséhez (73).Azonban az ACE-gátlók, különösen a kaptopril, fontos szerepet mutattak az érrendszeri permeabilitás csökkentésében kísérleti súlyos akut pancreatitisben patkányokban, csökkentve a mátrix metalloproteináz 9 expresszióját. Még nem állnak rendelkezésre humán vizsgálatok a kísérleti bizonyítékok megerősítésére és a célterápia kifejlesztésére., Összefoglalva, ellentmondások vannak az ACE-gátlók DIP-ben betöltött szerepével kapcsolatban, mivel enyhe hasnyálmirigy-gyulladást okozhatnak emberekben, de csökkenthetik a kísérleti AP súlyosságát állatokban.
antidiabetikumok
A Metformin, a 2-es típusú cukorbetegségben általánosan használt biguanid, biztonságos gyógyszernek tekinthető, minimális mellékhatásokkal, és csak kevés papír (esettanulmány) adat utal a metforminra a dip-hez társítva. A közzétett esettanulmányok között a posztulált mechanizmusok a kábítószer-túladagolás, a kábítószer-felhalmozódás és a hányás által kiváltott akut veseelégtelenség (12, 23, 52)., Ezért a metformint lehetséges DIP-ként osztályozták.
az inkretin – alapú terápiák, mint például a glukagon-szerű peptid-1 agonisták (GLP-1) és a di-peptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitorok fontos terápiás lehetőségekké váltak a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére. A javasolt hatásmechanizmusok közé tartozik a hasnyálmirigy-sejtek fokozott glükózfüggő inzulinszekréciója, az első fázisú inzulinválasz helyreállítása, a glukagonszekréció elnyomása és a gyomorürülés késleltetése. Akut pancreatitisről számoltak be mindkét GLP – 1 agonista esetében (5, 44, 48, 75, 83) és DPP-4 inhibitor (30, 46).,Az elmúlt néhány évben a forgalomba hozatalt követő jelentés e nemkívánatos események FDA eredményezett gyártók hangsúlyozva az akut hasnyálmirigy-gyulladás, majd később, az ellenőrzés inkretin – alapú terápiák betegeknél, akiknek a kórtörténetében pancreatitis (37).
a közelmúltban számos metanalízis és kohorsz vizsgálat igazolta, hogy az inkretineket szedő betegeknél a pancreatitis előfordulási gyakorisága alacsony, és hogy ezek a gyógyszerek nem növelik a pancreatitis kockázatát(3, 20, 21, 26, 29, 39, 50, 56). Li et al., nem talált összefüggést a GLP-1-alapú terápiák és a pancreatitis alkalmazása között egy 1,2 millió beteg (50) adatait tartalmazó, nagy megfigyeléses adatbázisban végzett, Ön kontrollált esettanulmányban. Még az állatkísérletek sem igazoltak akut pancreatitisre GLP – 1 agonista / DPP – 4 inhibitorokban (6, 45, 80, 81, 86).A randomizált és nem randomizált vizsgálatok egy nemrégiben elvégzett meta-analízise megerősítette, hogy az inkretin-alapú kezelés alatt az AP kockázata nem emelkedik (49).
sztatinok
míg a sztatinok általában jól toleráltak, ismert, hogy pancreatitishez társulnak.,
DIP ritka káros hatása sztatin terápia, de a már dokumentált, főleg abban az esetben, jelentések érintő atorvastatin (11, 77), fluvastatin (85), rosuvastatin (17, 47), a szimvasztatin (40, 67, 69),valamint a pravasztatin (4, 10), ami a következtetésre jutott, hogy a sztatinok indukált pancreatitis lehet egy osztály-hatás (74). Immunmediált gyulladásos válasz, közvetlen sejt toxicitás és metabolikus hatás mind posztulált, annak ellenére, hogy a hatásmechanizmus továbbra is rosszul definiált., A sztatin által kiváltott pancreatitis bármikor előfordulhat, de a kezelés korai szakaszában nagyon ritka, és nagyobb valószínűséggel fordul elő több hónapos kezelés után. Singh és Loke feltételezték, hogy különbségek vannak a különböző sztatinok biztonsági profiljában, amelyek korrelálhatnak a citokróm P450 CYPA4 gátlásának mértékével, valamint lipofilitásuk mértékével (76).,
a Közelmúltban, nagyobb tanulmány kétségbe az összefüggések által tett korábbi jelentéseket, valamint igazolnia kell helyette egy enyhe védő hatása a sztatin a felhasználók, mint a korábban bemutatott állati modellek akut hasnyálmirigy-gyulladás (18), ahol a sztatinok úgy tűnik, hogy csökkenti a gyulladásos citokinek pulmonális neutrophil aktiválás a súlyos akut pancreatitis modell (2).
5-ASA és származékai
1989 óta mesalamine indukált pancreatitist írtak le (71). Számos mezalamin készítmény érintett a hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásában, mind orálisan, mind beöntés útján, valamint szulfaszalazin., Úgy tűnik, hogy túlérzékenységi mechanizmusról van szó, és a pancreatitis általában néhány nap vagy hét után jelentkezik (rövid késleltetés).
a pancreatitis nagyobb gyakoriságát javasolták az új mezalamin készítményekre, beleértve az MMX-t is. Egy nemrégiben végzett farmako-epidemiológiai vizsgálat azonban hasonló incidenciát mutatott a késleltetett vagy kontrollált felszabaduláshoz képest, ami egy hivatalos forgalomba hozatalt követő biztonságossági értékelést garantál., Jól bebizonyosodott, hogy az újabb gyógyszereket szorosabban ellenőrzik a káros hatások (AEs) szempontjából, és hogy ezeket az AEs-eket nagyobb valószínűséggel jelentik, mint a hosszú távú használatban lévő gyógyszerek esetében (70).
antibiotikumok
A metronidazolt akut pancreatitissel való valószínű összefüggésként jelentették(16, 19, 60, 63, 64, 79), bár a DIP mechanizmusa még mindig ismeretlen. A spekulatív mechanizmus lehet szabad gyökök termelődése, immunmediált gyulladásos válasz és metabolikus hatások (79)., Az egyesület esettanulmányokon alapul, amelyek közül 3 pozitív rechallenge teszttel (késleltetési idő 1-7 nap) (16, 19, 64).egy populációs alapú esettanulmányban, Nørgaard et al. azt mutatta, hogy a metronidazol az akut pancreatitis háromszorosára emelkedett kockázatával jár (63). Ezenkívül a metronidazol más, a H. pylori (PPI, antibiotikumok) kezelésére használt gyógyszerekkel kombinálva a felvétel előtt 30 napon belül az akut pancreatitis nyolcszorosára nőtt.
A tetraciklineket akut pancreatitis okozójaként vonták be., A tetraciklin beadása utáni akut pancreatitisről szóló korai jelentések májműködési zavarokkal jártak, amelyek a gyógyszer azon képességének tulajdoníthatók, hogy e szerv zsíros degenerációját indukálják (59). A következő években a tetraciklin által kiváltott pancreatitisről szóló esettanulmányokat még olyan betegeknél is leírták, akiknél a máj rendellenességeinek bizonyítéka nem volt. Egy nagy svéd farmako-epidemiológiai vizsgálat 1,6 odds arányt jelentett a tetraciklin jelenlegi felhasználói között a potenciális zavaró tényezők kiigazítása után (51).,
a félszintetikus tetraciklin minociklin analógját, a 3.és 4. fázisú klinikai vizsgálatokban a tygeciklint illetően. a pancreatitis nem gyakori volt a kezelt betegeknél, előfordulása <1% volt. Óvatosság szükséges a korábbi akut vagy krónikus pancreatitisben szenvedő betegek szoros monitorozásával, bár dokumentált biztonságosság még ezeknél a betegeknél is fennáll (55).,
valproinsav (VPA)
a VPA 1979-es bevezetése óta a generalizált és fokális epilepsziára, migrénre, neuropátiás fájdalomra és bipoláris zavarra általánosan előírt gyógyszerről számoltak be, egybeeső pancreatitis eseteiről(9, 14, 57, 65, 72), gyakran bevonják a gyermekeket. Az akut pancreatitis ritkán fordul elő gyermekeknél, ellentétben a felnőttek eseteivel, gyakrabban kapcsolódik a gyógyszerekhez. A VPA-val kapcsolatos gyakori mellékhatások általában jóindulatúak, de súlyosabb káros hatások fordulhatnak elő., Ezek közé tartozik a hepatotoxicitás, hiperammonémiás encephalopathia, véralvadási zavarok és pancreatitis. A VPA és a hasnyálmirigy-gyulladás közötti lehetséges összefüggés arra késztette az Egyesült Államok Élelmiszer-és Gyógyszerszövetségét, hogy 2000-ben minden VPA-termékre figyelmeztető dobozt adjon ki. Egy közelmúltbeli szisztematikus felülvizsgálat Pellock et al.(66) arról számolt be, hogy számos vizsgálatban és esettanulmányban számos zavaró elem és lehetséges alternatív etiológia volt, ami arra a következtetésre vezetett, hogy a VPA-egybeeső akut pancreatitis ritka, de határozott és idioszinkratikus esemény., Ez a leggyakoribb a terápia első évében és a dózisemelések során.
3. Következtetések
a gyógyszer által kiváltott pancreatitis ritka entitás és nehezen diagnosztizálható. Az akut pancreatitishez társuló esetek csak kis része kapcsolódik a gyógyszerekhez, a klinikai megjelenés és a hasnyálmirigy sérülésének mechanizmusai nem ismertek vagy ellentmondásosak. A DIP diagnózisa sok beteg esetében lehetséges vagy valószínű. Számos ilyen gyógyszert alkalmaznak a hasnyálmirigy-gyulladással kapcsolatos betegségekre (pl. gyulladásos bélbetegségek, diszlipidémia)., A hasnyálmirigy-gyulladás feloldása a gyógyszer abbahagyása után (de-challange teszt) javíthatja a DIP diagnózisát. A tünetek megszűnése és a gyógyszerelvonás közötti közvetlen összefüggést azonban nehéz megállapítani. Re-challenge vizsgálatokat lehet végezni bizonyos esetekben, de ez szigorúan függ a súlyossága az index hasnyálmirigy-gyulladás.
klinikailag fontos kizárni minden alternatív lehetséges etiológiát a felesleges gyógyszerelvonás elkerülése érdekében. Azonban a pancreatitisre gyanús gyógyszereket fel kell függeszteni vagy alternatív gyógyszerrel kell cserélni, ha lehetséges., A pancreatitishez valószínűleg társuló gyógyszereket kerülni kell a korábbi pancreatitises epizód(ok) ban szenvedő betegeknél. Az akut pancreatitishez általában kapcsolódó gyógyszerek ismerete (3.táblázat) a DIP diagnózisának korábbi gyanújához vezethet, és gyorsabban abba kell hagyni a gyógyszer alkalmazását olyan betegeknél, akiknél az AP oka nem található.