PMC (Magyar)

Graves-betegség gyakori betegség, amely évente 1000 lakosra jutó nőknél fordul elő. A hyperthyreosis mellett a szemek klinikai bevonása a Graves-betegségben szenvedők 25-50% – ában alakul ki.1 A Graves ophthalmopathia (GO) éves előfordulási gyakorisága a nőknél 100 000-ből körülbelül 16, a férfiaknál pedig három 100 000-ből., Bár egyes GO-ban szenvedő betegek csak enyhe szemészeti kényelmetlenséget tapasztalnak, körülbelül 5% – uk súlyos szemészeti betegségben szenved, beleértve a túlzott kemózist, a proptózist vagy akár a látás elvesztését.

A GO klinikai tünetei és jelei mechanikusan magyarázhatók a duzzadt orbitális szövetek megnövekedett térfogata és a csontos pálya rögzített térfogata közötti eltéréssel.1 A kiterjesztett orbitális szövetek kiszorítják a földgömb előre, és akadályozzák a vénás kiáramlás a pályára., Ezek a változások, együtt a helyi termelés citokinek és más mediátorok gyulladás, ami a fájdalom, proptosis, periorbitális ödéma, kötőhártya injekció, kemózis.

Számított tomográfiás vizsgálatok azt mutatják, hogy a legtöbb beteg van a bővítés, mind a szemüregi zsír rekesz, valamint a szemizom (1. Ábra), mások pedig úgy tűnik, hogy bevonása csak a zsírszövet (2. Ábra) vagy extraokuláris izom (3.Ábra)., Az extraokuláris izomsejtek sértetlenek a betegség korai, aktív szakaszában, ami arra utal, hogy ők maguk nem az autoimmun támadás célpontjai. Inkább az extraokuláris izomtestek megnagyobbodása a hidrofil glikozaminoglikánok, különösen a hialuronsav perimizális kötőszövetén belüli felhalmozódásból ered, ezzel járó ödémával.1 a betegség későbbi szakaszaiban az izmokban kialakuló gyulladásos folyamat fibrotikus marad, szemeltéréssel.,

a proptózis súlyossága jobban összefügg az orbitális zsír-és kötőszövet térfogatával, mint az izomtérfogattal.,2 Ez a kibővített zsírszövet-térfogat mind a hialuronsavhoz kapcsolódó ödéma, mind az újonnan differenciált zsírsejtek populációjának megjelenése ezen szövetekben.3

GO-ban a fent vázolt orbitális szöveteken belüli jellegzetes szövettani változások azt sugallják, hogy az orbitális fibroblaszt képezi a célsejtet. Azonban ahelyett, hogy homogén sejtpopuláció lenne, a fibroblasztok figyelemre méltó fenotípusos heterogenitást mutatnak., Ezeknek a sejteknek az egyik alpopulációja hialuronsavat és gyulladásos prosztanoidokat képes előállítani; más sejtek (“preadipocita fibroblasztok” vagy “preadipociták”) Érett adipocitákká differenciálódhatnak. Az előbbi szubpopuláció a kötőszövetekben található, az extraokuláris izmok, az utóbbi, a preadipociták elsősorban az orbitális zsírtartalomban találhatók., Ezek a fenotípusos különbség a fibroblasztok belül a pályára segíthet megmagyarázni, miért egyes betegek MENJ, domináns szem, izom-betegség (bár helyenként bizonyíték a zsír felhalmozódását belül az izmok), míg mások bővítették a zsírszövet a tárolóban, mint ahol a fő betegség funkciót.4

a fibroblasztok számos szövetspecifikus fenotípussal is rendelkeznek, amelyek valószínűleg befolyásolják az elülső alsó lábak bőrének látszólag szelektív bevonását, amelyet pajzsmirigynek (“pretibial”) dermopátiának neveznek., Ez az állapot a súlyos GO-ban szenvedő Graves-betegek körülbelül 15% – ánál fordul elő, és a Graves-hyperthyreosisban összességében sokkal kevésbé gyakori. Valójában ez a megállapítás a súlyos szemészeti betegség klinikai markere.5 a pajzsmirigy dermopathia szubdermális kötőszövetének szövettani változásai hasonlóak a GO pályán belüli változásokhoz, de a zsírszövet térfogatának növekedése nélkül.

az orbitális fibroblasztok korai vizsgálata a citokinekre, az orbitális fibroblasztok biológiai hatásaira, valamint a fibroblasztok közötti fenotípusos különbségekre összpontosított a pályáról és a bőrről.,1 például az interferon-γ-val vagy leukoregulinnal kezelt orbitális fibroblasztok magas hialuronsavat szintetizálnak,de hasonlóan kezelt dermális fibroblasztok csak kis mennyiségben termelnek.6 újabb vizsgálatok középpontjában az orbitális fibroblasztok különös érzékenysége állt a CD40 interferon-γ kezeléssel történő indukciójára. Ez a receptor egy fontos B-limfocita aktivátor, amelyet a CD154 köt, egy receptor, amelyet magas T-limfociták fejeznek ki., A CD40 / CD154 ligálás miatt a fibroblasztok több gyulladásos mediátort termelnek, köztük az interleukin (IL)-1, IL-6 és IL-8, valamint magas hialuronsav szintetizálására.7

Preadipocyte fibroblasztok is mutatják, a regionális különbségek a kifejezés a zsírsejtek-specifikus gének, illetve változhat a adipogenic lehetséges; peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-γ-agonisták fokozza a differenciálás a preadipocyte fibroblasztok a bőr alatti oldalak, de azok a omental oldalak tűzálló, hogy ezek a szerek.,8 A tanulmány ilyen depot-specifikus különbségek fibroblaszt fenotípus segíthet megmagyarázni, miért betegek van bővült orbitális zsírszövetben, bizonyíték nélkül bevonása más zsírszövet raktárak, valamint, hogy miért a lábszár vagy gyakrabban érinti, mint a többi bőr régiók.

a fibroblasztok közötti fenotípusos különbségek mellett az orbitális és az alsó végtagok egyedi anatómiai jellemzői klinikailag jelentősnek tűnnek a Graves-betegségben.,9 a merev csontos pálya hajlamos az alacsony nyomású vénás csatornák összenyomására, növeli a retrobulbáris nyomást és a periorbitális ödémát. Hasonlóképpen, az elhúzódó állás hozzájárul az alsó végtagok csatornáinak kompromisszumához, valószínűleg hozzájárulva a pajzsmirigy dermopátiájában tapasztalt függő ödémához. Ezenkívül az egyéni anatómiai variabilitás, mint például a pályák alakja vagy a vénás vagy nyirokrendszeri variációk, bizonyos Graves-betegségben szenvedő személyeket különös kockázatnak tehet ki a súlyos GO vagy dermopathia kialakulása szempontjából.,

a Graves hyperthyreosis és a GO10 közötti szoros klinikai kapcsolat, valamint a pajzsmirigy-stimuláló autoantitest szintek és a GO11 klinikai aktivitása közötti összefüggés arra utal, hogy a tirotropin receptor (TSHR) elleni immunoraktivitás mindkét feltétel hátterében állhat. A koncepció, hogy a TSHR-expresszáló orbitális zsírszövet lehet célzott GO fejlődött a korai vizsgálatok azt mutatják, tirotropin (TSH) kötő tengerimalac zsírszövet és retro-orbitális szövetek, vagy sertés orbitális kötőszövet membránok., Ennek a receptornak a kifejeződését az emberi zsírszövetben először olyan tanulmányok javasolták, amelyek a lipolízis szabályozását mutatják a TSH fiziológiás szintjével az emberi magzati és újszülött adipocitákban, de nem felnőtt adipocitákban.12 Ezek az eredmények a TSH-t és annak receptorát a termogenezis normál szabályozásában befolyásolták a születés utáni élet korai szakaszában.

a TSHR autoantigénként való bevonásának előfeltétele az, hogy ezt a fehérjét az érintett orbitális szövetekben fejezzük ki. Az orbitális szövetekben a TSHR azonosítását célzó vizsgálatokat számos laboratórium végezte, számos különböző megközelítést alkalmazva., Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei általános egyetértésben voltak, és kimutatták a TSHR mRNS és fehérje jelenlétét az orbitális zsírszöveti mintákban és származékos kultúrákban GO-ban szenvedő és GO-ban nem szenvedő betegektől.13-15 további vizsgálatok azonban azt mutatták, hogy a TSHR szintje valójában magasabb az orbitális zsírszövetben a GO-ban szenvedő betegektől, mint a GO-ban szenvedő betegektől, ami arra utal, hogy a pályán megnövekedett TSHR-expresszió szerepet játszhat a betegség kialakulásában.,16 ezt a fogalmat támasztja alá az is, hogy a dekompressziós műtét során kivágott orbitális zsírszövetekben a GO betegek TSHR mRNS-szintje és a betegek klinikai aktivitási pontszáma között pozitív korrelációt állapítottak meg.17 hasonlóképpen úgy tűnik, hogy a TSHR bőségesebb a pretibiális dermopátiában, mint a normál pretibiális bőrben.9

az adipogenezis és a TSHR expresszió közötti kapcsolat az orbitális preadipocita fibroblasztok in vitro differenciálódás alatt álló kultúráiban is jelen van., Szint TSHR mrns, valamint a leptin pedig adiponectin mrns (kódoló gének kifejezett kizárólag érett zsírsejteket, itt használt, mint a jelölők, a differenciálás), mintegy tízszeres magasabb kultúrák tartalmazó érett zsírsejtekben, mint differenciálatlan kultúrák.18,19 Hasonlóképpen, a kifejezése, hogy ezek a gének fokozott orbitális zsírszövet példányok a GO betegek, összehasonlítva a normál szöveti minták, de szignifikáns pozitív korreláció áll fenn mrns szintje megfelelő TSHR, valamint azok a kódolás leptin pedig adiponectin.,20 ezek az eredmények együttesen azt sugallják, hogy az adipogenezis fokozódik a GO-ban szenvedő betegek pályáján, és ennek a folyamatnak a következménye a megnövekedett TSHR-expresszió.

a Graves-betegség egyetlen állatmodelljét, amelyben GO-ra utaló szemváltozásokat jelentettek, sokan és társai fejlesztették ki.21 a tshr fúziós fehérjével immunizált vagy TSHR cDNA-val vakcinázott syngenei állatokból egér t-sejtekbe kerültek., Ezekben az állatokban pajzsmirigygyulladásról és TSHR-ellenes antitestekről számoltak be, de hyperthyreosis nem fordult elő, és nem termeltek pajzsmirigy-stimuláló autoantitesteket, korlátozva a vizsgálat hasznosságát a Graves-betegség állatmodelljeként. A szerzők azonban leírták a szöveti ödémát, az izomrostok disszociációját, a minimális limfocitikus infiltrációt, valamint a TSHR immunoreaktivitásának jelenlétét az orbitális zsírszövetekben az immunizált állatok többségében. Sajnos, bár a kórszövettani eredmények ígéretesnek tűntek, a GO egyik jellegzetes klinikai tünete sem fejlődött ki az egerekben., Különösen érdekes E szerzők egy friss cikke, amelyben megkérdőjelezték a pajzsmirigy és a szem változásainak érvényességét, amelyeket korábbi tanulmányukban jelentettek.22 ennek a modellnek a részleges sikere azonban azt sugallja, hogy a TSHR-alapozott T-sejtek átvitele képes lehet a szem betegség indukciójára, és támogatja azt a koncepciót, hogy a TSHR fontos orbitális autoantigen lehet.,

a Pritchard és az associates23 legújabb tanulmányai kimutatták, hogy a Graves-betegségben szenvedő betegek fibroblasztjait ugyanazon donorok immunglobulinjai (IgG) aktiválják, hogy olyan molekulákat szintetizáljanak, amelyek stimulálják az aktivált T-sejtek beszivárgását a gyulladás területeire. Ezt a folyamatot az 1-es inzulinszerű növekedési faktor receptor (IGF-1R) közvetíti, ami arra utal, hogy a GO-ban szenvedő betegek keringő autoantitestekkel rendelkeznek e receptor ellen.,24 ennek a receptornak az IgG-stimulált aktiválása azonban úgy tűnik, hogy nem korlátozódik az orbitális és pretibiális bőr fibroblasztjaira, mivel ezekben a Graves-betegekben a különböző helyekről származó fibroblasztok hasonlóan viselkedtek. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az IGF-1R egy második autoantigént jelenthet a Graves-betegségben, amely fontos szerepet játszik a limfocita-kereskedelemben., A Graves-betegség extrathyroidális megnyilvánulásaiban a keringési és pretibiális bőr viszonylag korlátozott mértékű bevonása részben azzal magyarázható, hogy a fibroblasztok ezen helyekről különösen érzékenyek a citokinek és más immuntényezők stimulálására.

Ha lehet megjósolni, hogy a betegek Graves hyperthyreosis, akiknél jelentős szemészeti szövődmények alakulnak ki, ezek a betegek ajánlott a korai kezelés a szerek nem megfelelő a betegek kisebb a kockázat., A jövőben a Graves-betegségben szenvedő betegek bőrbiopsziás mintái hasznos információkat szolgáltathatnak a betegek orbitális szöveteinek aktivitásáról. Ahhoz azonban, hogy ezt a prediktív tesztet ki lehessen fejleszteni, jellemzőket kell azonosítani ezekben a szövetekben vagy származékos sejtkultúrákban, amelyek megkülönböztetik a Graves betegeket, akik később fejlődnek, azoktól, akik nem. A Graves-betegek dermális fibroblasztjainak számos in vitro válasza valójában eltér a normálistól,beleértve az immunmoduláló molekulák kidolgozását a Graves IgG-kezelés hatására.,23 az eddig leírt egyetlen funkció sem különbözteti meg a Graves betegek alcsoportjait GO-val vagy anélkül. Ez alátámasztja azt a koncepciót, hogy a környezeti vagy mechanikai tényezők, mint például a szöveti trauma vagy az orbitális alak és térfogat, fontosak lehetnek a szem betegség kialakulásában.9

a dohányzás abbahagyására vonatkozó tanács a GO megelőzésére irányuló betegtanácsadás központi eleme. A jelenlegi vagy korábbi dohányosok a GO-ban szenvedő betegek 64% – át teszik ki, az ártó szándékúak 48% – át, az egészségesek pedig csak 28% – át.,25 ezenkívül a dohányzás nagymértékben összefügg a súlyosabb GO kialakulásával,26 az immunszuppresszív terápia kudarcával, 27 A GO súlyosbodásával a tireotoxikózis radioiodin-terápiája után. Úgy tűnik, hogy ezek a hatások nem kapcsolódnak a tireotoxikózishoz kapcsolódó viselkedési változásokhoz vagy a dohányzók életkorának, nemének vagy oktatási hátterének különbségeihez a nemdohányzókhoz képest.,26 bár mechanizmusok alapjául ez az egyesület továbbra sem tisztázott, közreműködők lehetnek hatásai orbitális hipoxia és a hatás a szabad gyökök dohányfüst orbitális fibroblaszt proliferáció.28 dohányosnak alacsonyabb az IL-1 receptor antagonista szintje, mint a nem dohányzóknak, ami hátrányosan befolyásolhatja az orbitális betegség folyamatát.29 nyilvánvaló, hogy a dohányzás és a GO közötti erős kapcsolat fontos nyomokat tartalmaz e rendellenesség patogenezisére.,

A profilaktikus kortikoszteroidok egyidejűleg a radiojód terápia Graves hyperthyreosis is beszámoltak, hogy megakadályozzák a progresszió, hogy a betegek már létező betegséget.10 ennek a koncepciónak az elméleti alapja az, hogy a pajzsmirigyszövet radioiodinnal történő elpusztítása a TSHR felszabadulását eredményezheti, ami növelheti az antigén ellen az orbitális sejtekre adott immunválaszt. Valójában kimutatták, hogy a keringésben lévő TSHR-irányított autoantitestek szintje közvetlenül a radiojód-kezelés után növekszik.,30 Bartalena és associates10 összehasonlították a szem elváltozásait a radioiodin, metimazol önmagában vagy radioiodin és egyidejű profilaktikus prednizon adására véletlenszerűen kiválasztott hyperthyreoid betegeknél. Ezek a kutatók azt találták, hogy a szembetegség hat hónapon belül súlyosbodott a radiojód-kezelésben részesülő betegek 15% – ánál, a csak antithyroid gyógyszereket kapó betegek 2,7% – ánál, és a radioiodint és prednizont egyaránt kapó betegek egyikében sem. Azoknál a betegeknél, akiknek a szem állapota a radioiodin-terápia után romlott, 74% – uk már korábban is volt, a többség pedig dohányos volt., Bár a szem változásai nagyrészt enyhék voltak, és az esetek 65% – ában két-három hónapon belül visszatértek a kiindulási értékre, a radioiodin csoportban nyolc beteg (5%) további kezelést igényelt szemészeti betegség esetén. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a GO bármilyen rosszabbodása a radiojód-kezelés után kortikoszteroidokkal történő egyidejű kezeléssel megelőzhető, és ezt figyelembe kell venni a már létező GO-ban szenvedő betegeknél, különösen, ha dohányosok.

A GO kezelésének számos új megközelítése logikusan követi a patogenezis jelenlegi megértését (4.ábra)., Számos laboratórium tanulmányai hangsúlyozzák mind a th-1 típusú, mind a makrofágból származó citokinek patogén szerepét a betegség korai patogenezisében.31 ezért a gyulladásgátló citokineket és kemokineket megcélzó monoklonális antitestek különösen ígéretesek lehetnek. Pontosabban, a tumor nekrózis faktort (TNF)-α (infliximab, adalimumab vagy etanercept) vagy IL-1 receptort (anakinra) blokkoló biológiai szerek vonzó elméleti lehetőségek., Ezek a szerek hatásosak a rheumatoid arthritisben és a Crohn-betegség terápiájában, és vizsgálat alatt állnak olyan különböző állapotok kezelésére, mint az uveitis, a szarkoidózis, az interstitialis tüdőbetegség, a graft-vs-host betegség és a Sjögren-szindróma. Bár ezek a gyógyszerek forradalmasították számos immunmediált gyulladásos betegség kezelését, egyre több bizonyíték van arra, hogy a TNF gátlás súlyos mellékhatásokkal jár. Különös aggodalomra ad okot számos súlyos fertőzésről szóló esetjelentés, beleértve a Mycobacterium tuberculosis reaktiválását.,32 emellett a TNF-α antagonistákkal összefüggésben lymphomát, demyelinisatiós rendellenességeket, hepatotoxicitást, aplasztikus anémiát és lupus-szerű szindrómát írtak le. A jövőben, az alkalmazás, a tudás vonatkozó genetikai variabilitás, illetve a TNF/TNF receptor polimorfizmusok lehet, a támogatás, a célzás az anti–TNF-α terápia a betegek leginkább hasznára, a legkevésbé valószínű, hogy káros hatással.,

a TSHR és az IGF-1R ellen irányuló autoantitestek GO11-ben való részvételére vonatkozó bizonyítékok alátámasztása,24 arra utal, hogy a B-sejt érésének korai fázisainak blokkolása a CD20 ligációval előnyös lehet. A jelenleg rendelkezésre álló biológiai szer, amelyet ebben a tekintetben lehet tanulmányozni, a rituximab anti–B sejtes szer. Ez a szer, amelyet széles körben használnak a non-Hodgkin limfóma kezelésében, egy kiméra Murin / humán monoklonális antitest, amely a normál és rosszindulatú B-limfociták felületén található CD20 antigén ellen irányul., Úgy gondolják,hogy B-sejtes apoptózis és komplement-mediált és antitest-függő sejt-mediált citotoxicitás indukálásával hat. A legutóbbi tárgyaláson a rituximab plusz ciklofoszfamid, vagy anélkül prednizolon kezelésre rezisztens, eróziós rheumatoid arthritis, a kombináció a rituximab, valamint cyclophosphamide jól tolerálták, de optimálisan hatékony.33 más, ígéretesnek tartott vegyületek közé tartoznak a costimulation inhibitorok, például a CTLA4-Ig vagy az alefacept, amelyek blokkolják a T-sejt aktiválásához szükséges “második jelet”.,34 az immunválasz e korai lépésének célzásával ezek a szerek elméleti előnyt jelentenek mind az autoantitestek termelésének, mind a gyulladásos citokinek szekréciójának blokkolásában.

farmakológiai szerek, amelyek blokkolják az IGF-1 kötődését a receptorához vagy a cél IGF-1R aktivációhoz, potenciális jelöltek a GO terápiára, mert blokkolhatják a keringő IGF-1 receptor autoantitestek orbitális sejtekre gyakorolt hatását.23 ezek a gyógyszerek aktív fejlesztés alatt állnak, mivel az IGF elősegítheti a karcinogenezist., Ezek közé tartoznak az anti-IGF-1R antitestek, az IGF-1R tirozin-kináz kis molekulájú inhibitorai, valamint az antiszenzív RNS fragmentumai. A GO terápia egyéb kapcsolódó megközelítései magukban foglalhatják az adipogenezis korai fázisainak célzását az orbitális preadipocitákban. Ha az orbitális preadipociták differenciálódása blokkolható lenne, megakadályozható a pályán belüli megnövekedett zsírszövet-térfogatból eredő betegség manifesztációja.,20 PPAR-γ ligáció fontos az adipogenezis megindításában, és kimutatták, hogy a PPAR-γ agonisták mind az adipogenezist, mind a TSHR expressziót serkentik a tenyésztett orbitális preadiopocitákban.19 ezért az olyan szerek, amelyeket kifejezetten a PPAR-γ ligáció blokkolására lehet kifejleszteni, terápiás ígéretet jelentenek a GO számára. Kapcsolódó érdeklődés a GO-ban szenvedő beteg jelentése, akinél a PPAR-γ agonista roziglitazon 2-es típusú diabetes mellitus kezelése után megnövekedett proptózis alakult ki.,35 az ilyen tiazolidindion gyógyszerek, amelyek a szöveteket inzulinra érzékenyítik a PPAR-γ receptor bekapcsolása révén, így viszonylag ellenjavallt GO-ban szenvedő betegeknél.

A GO kezelésében vagy megelőzésében bármely gyógyszer (vagy terápiás szerek kombinációi) hatékonyságára vonatkozó hasznos információk csak prospektív, randomizált, kettős maszkos vizsgálatokban szerezhetők be. Az ilyen vizsgálatoknak valószínűleg nagynak és sokrétűnek kell lenniük, ha a GO megelőzése végpont, és ezeket úgy kell megtervezni, hogy megállapítsák a mellékhatásokkal és költségekkel kapcsolatos konkrét terápiás előnyöket., Ugyanilyen fontos lesz a GO patogenezis és az orbitális betegség folyamatát elindító immunrendszeri diszreguláció folyamatos vizsgálata is. Ebből az információból új megközelítéseket fejlesztenek ki a GO előrejelzésére, megelőzésére vagy kezelésére. Az alapkutatás ígérete az, hogy a műtéttel és a súlyos mellékhatásokkal járó immunszuppresszív gyógyszerekkel kapcsolatos jelenlegi kezelési stratégiák elavulttá válnak.