szívglikozidok (Digitáliszvegyületek)

Általános farmakológia

a szívglikozidok a foxglove növényből (Digitalis purpurea) származó vegyületek családját képviselik. A digitalis terápiás előnyeit először William Withering írta le 1785-ben. Kezdetben a digitalist a dropsy kezelésére használták, ami az ödéma régi kifejezése. A későbbi vizsgálatok azt találták, hogy a digitalis a leghasznosabb az ödéma számára, amelyet egy gyengített szív (azaz szívelégtelenség) okozott.,

hatásmechanizmusok

a Digitalis vegyületek a celluláris Na+/K+-ATPáz erős inhibitorai. Ez az ionszállító rendszer nátriumionokat távolít el a sejtből, és káliumionokat hoz a sejtbe. Ez a közlekedési funkció van szükség a sejt túlélését, mert a nátrium-diffúziós be a cellába, majd kálium-diffúzió a sejt le a koncentráció gradiens csökkentené a koncentráció-különbségek (gradiens) át a sejtmembránon idővel., Ezen ion gradiensek elvesztése celluláris depolarizációhoz és a normál sejtműködéshez szükséges negatív membránpotenciál elvesztéséhez vezetne. A Na+/K + -ATPáz aktív szerepet játszik a membránpotenciálban is. ez a szivattyú elektrogén, mert 3 nátriumionot szállít ki a sejtből minden 2 káliumionra, amelyek belépnek a sejtbe. Ez a szivattyú aktivitásától függően több negatív millivoltot adhat a membránpotenciálhoz.,

szív myocyták, valamint sok más sejt, van egy Na+-Ca++ hőcserélő (nem aktív energiát igénylő szivattyú), amely elengedhetetlen a nátrium-és kalcium homeosztázis fenntartásához. A pontos mechanizmus, amellyel ez a hőcserélő működik, nem világos. Ismert, hogy a kalcium és a nátrium mindkét irányban mozoghat a sarcolemmán keresztül. Ezenkívül három nátriumionot cserélnek minden kalciumra, ezért ez a hőcserélő elektrogén potenciált generál., Ezen ionok mozgási iránya (befelé vagy kifelé) a membránpotenciáltól és az ionok kémiai gradiensétől függ. Azt is tudjuk, hogy az intracelluláris nátrium-koncentráció növekedése versenyez a kalciummal ezen a cseremechanizmuson keresztül, ami az intracelluláris kalciumkoncentráció növekedéséhez vezet. Ahogy az intracelluláris nátrium növekszik, csökken a koncentráció gradiens, amely a nátriumot a hőcserélőn keresztül a sejtbe vezeti, ezáltal csökkentve a hőcserélő aktivitását, ami csökkenti a kalcium mozgását a sejtből., Ezért az intracelluláris nátrium felhalmozódásához vezető mechanizmusok az intracelluláris kalcium későbbi felhalmozódását okozzák a csökkent csere-szivattyú aktivitás miatt.

az Na+/K+-ATPáz gátlásával a szívglikozidok intracelluláris nátriumkoncentráció növekedését okozzák. Ez ezután az intracelluláris kalcium felhalmozódásához vezet a Na + – Ca++ csererendszeren keresztül. A szív, a megnövekedett intracelluláris kalcium hatására több kalcium, hogy megjelent a sarcoplasmic retikulum, ezáltal téve több kalcium rendelkezésre kötődik ultrahangot-C, amely növeli összehúzódási képességét (inotropy)., Az Na+/K+-ATPáz gátlása vaszkuláris simaizomzatban depolarizációt okoz, ami simaizom összehúzódást és érösszehúzódást okoz.

a nem teljesen ismert mechanizmusok révén a digitalis vegyületek növelik a vagális efferens aktivitást a szívben. A digitalis paraszimpatikus hatása csökkenti a szinoatriális égési sebességet (csökkenti a pulzusszámot; negatív kronotrópia), valamint csökkenti az elektromos impulzusok vezetési sebességét az atrioventrikuláris csomóponton keresztül (negatív dromotrópia).,

farmakokinetika és toxicitás

a digitalis vegyületek hosszú felezési ideje különleges megfontolásokat tesz szükségessé az adagolás során. A 40 órás felezési idő mellett a digoxin több napos állandó adagolást igényel az egyensúlyi, terápiás plazmaszint eléréséhez (a 160 órás felezési idejű digitoxin majdnem egy hónapot igényel!). Ezért a kezelés megkezdésekor a digoxin plazmaszintjének gyors növelésére egy speciális adagolási rendet alkalmaznak, amely “terhelési dózisokat” tartalmaz. Ezt a folyamatot “digitalizációnak” nevezik.”A digoxin esetében a terápiás plazmakoncentráció 0.,5-1,5 ng / ml. Nagyon fontos, hogy a terápiás plazmaszintet ne lépjék túl, mivel a digitalis vegyületek viszonylag szűk terápiás biztonsági ablakkal rendelkeznek. A 2,0 ng/ml feletti plazmakoncentráció digitalis toxicitáshoz vezethet, amely ritmuszavarként nyilvánul meg, amelyek közül néhány életveszélyes lehet. Ha a digoxinnal toxicitás lép fel, több napig is eltarthat, amíg a plazmakoncentráció biztonságos szintre csökken a hosszú felezési idő miatt. Rendelkezésre áll a digoxin toxicitás immunfab (Digibind), amely felhasználható a plazma digoxin szintjének gyors csökkentésére., A kálium-kiegészítés visszafordíthatja a digoxin toxikus hatásait is, ha a toxicitás hipokalémiához kapcsolódik (lásd alább).

Gyógyszerkölcsönhatások

sok általánosan használt gyógyszer kölcsönhatásba lép a digitalis vegyületekkel. Az IA osztályú antiarrhythmiás kinidin a digoxinnal verseng a kötőhelyeken, és csökkenti a digoxin renális clearance-ét. Ezek a hatások növelik a digoxin szintjét, és toxicitást okozhatnak. Hasonló kölcsönhatások fordulnak elő kalciumcsatorna-blokkolókkal és nem szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel., A digitalis vegyületekkel kölcsönhatásba lépő egyéb gyógyszerek az amiodaron (III.osztályú antiarrhythmiás) és a béta-blokkolók. A diuretikumok közvetetten kölcsönhatásba léphetnek a digoxinnal, mivel csökkenthetik a plazma káliumszintjét (azaz hipokalémiát termelnek). A Hypokalemia fokozott digoxin kötődést eredményez a Na + / K + – Atpázhoz (esetleg az enzim fokozott foszforilációjával), és ezáltal fokozza a digoxin terápiás és toxikus hatásait., A hypercalcaemia fokozza az intracelluláris kalcium digitálisz által kiváltott növekedését, ami kalciumtúlterheléshez és a digitálisz által kiváltott aritmiákra való fokozott érzékenységhez vezethet. A Hypomagnesemia érzékenyíti a szívet a digitálisz által kiváltott aritmiákra is.,

Terápiás felhasználásra

szívelégtelenség

Digitalis vegyületek hagyományosan használt a kezelés a krónikus szívelégtelenség miatt a cardiotonic hatása., Bár a szívelégtelenség újabb és hatásosabb kezelései állnak rendelkezésre, a digitalis vegyületeket továbbra is széles körben használják. Szívelégtelenségben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a digoxin diuretikumokkal és értágítókkal együtt alkalmazva javítja a szív kimenetét és az ejekciós frakciót, valamint csökkenti a töltési nyomást és a pulmonalis kapilláris éknyomást (ez csökkenti a pulmonalis torlódást és az ödémát); a pulzusszám nagyon keveset változik. Ezek a hatások egy olyan gyógyszer esetében várhatók, amely növeli az inotropiát., Bár a digoxin közvetlen hatása az erekre az érösszehúzódás, ha szívelégtelenségben szenvedő betegeknek adják, a szisztémás vaszkuláris rezisztencia csökken. Ez valószínűleg a szívteljesítmény javulásából ered, ami kompenzációs vazokonstriktor mechanizmusok (pl. szimpatikus adrenerg aktivitás és angiotenzin II hatások) megszűnéséhez vezet. A Digitalis vegyületek kis közvetlen vizelethajtó hatással vannak a vesére, ami előnyös a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.,

pitvarfibrilláció és flutter

a pitvarfibrilláció és a flutter gyors kamrai sebességhez vezet, amely (a töltési idő csökkenése miatt) ronthatja a kamrai töltést és csökkentheti a szív kimenetét. Ezenkívül a krónikus kamrai tachycardia szívelégtelenséghez vezethet. A Digitalis vegyületek, például a digoxin, hasznosak a kamrai sebesség csökkentésére, ha magas pitvari sebesség hajtja. A digoxin kedvező hatásának mechanizmusa az a képesség, hogy aktiválja a vagális efferens idegeket a szívbe (paraszimpatikus hatás)., A vagális aktiválás csökkentheti az atrioventricularis csomóponton belüli elektromos impulzusok vezetését arra a pontra, ahol az impulzusok egy része blokkolódik. Ha ez bekövetkezik, kevesebb impulzus éri el a kamrákat, és a kamrai sebesség csökken. A Digoxin növeli az atrioventricularis csomóponton belüli hatékony tűzálló időszakot is.

specifikus gyógyszerek

három különböző digitalis vegyület (szívglikozidok) szerepel az alábbi táblázatban. Az Egyesült Államokban leggyakrabban használt vegyület a digoxin. Az Ouabain-t elsősorban kutatási eszközként használják. (Lásd www.rxlist.com további részletek a digoxin).,>

Drug Oral Availability* Half-life (hours) Elimination Digoxin 75% 40 kidneys Digitoxin >90% 160 liver Ouabain 0% 20 kidneys

* percent absorption

Side Effects, Contraindications and Warnings

The major side effect of digitalis compounds is cardiac arrhythmia, especially atrial tachycardias and atrioventricular block., A Digitalis vegyületek ellenjavallt hipokalémiás betegeknél, vagy atrioventricularis blokkban vagy Wolff-Parkinson-White (WPW) szindrómában szenvednek. A károsodott vesefunkció a digoxin fokozott plazmaszintjéhez vezet, mivel a digoxin a vesék által eliminálódik. Sovány, idős betegek érzékenyebbek a digitálisz toxicitás, mert gyakran csökkent vesefunkció, valamint a csökkentett izomtömeget növeli a plazma digoxin szint egy adott adagot, mert az izom a Na+/K+-atp-áz viselkedik, mint egy nagy erejű tározó digitálisz., Az AFFIRM vizsgálat 2012-es elemzése megállapította, hogy a digoxin jelentősen növelte a pitvarfibrillációban szenvedő betegek összes okozta mortalitását. Ez megkérdőjelezi a digoxin használatának gyakorlatát a kamrai sebesség csökkentésére pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél.

felülvizsgált 2015/03/09