ABSTRACT
Neoplasie caratterizzate istologicamente da alta qualità monotono rotonde piccole cellule blu (SRBCs) appartengono a un gruppo eterogeneo di neoplasie spesso definito come Ewing famiglia di tumori., La conferma molecolare più comune di queste neoplasie è la fusione tra il gene EWSR1 sul cromosoma 22 e la famiglia di fattori di trascrizione ETS, tra cui il gene FLI1 (11q24) e l’ERG (21q22), che sono implicati nello sviluppo di diversi tessuti e nella progressione del cancro. In questo articolo, presentiamo un caso di tumore extraskeletale SRBC altamente aggressivo che coinvolge il piede di un maschio di 24 anni con sole scoperte molecolari di mutazioni nei geni KAT6A, NAV3 e SMARCA1 con alta espressione di marcatori dei tessuti molli (COL1A1, COL1A2, COL3A1) e MYC mRNA., A nostra conoscenza, questo modello mutazionale unico non è stato precedentemente descritto in SRBCS.
INTRODUZIONE
Le neoplasie maligne con piccole cellule rotonde monotone di alto grado, originariamente descritte nel 1921 come “sarcoma a cellule rotonde” di origine sconosciuta , si presentano principalmente come tumori primari delle ossa tubolari lunghe nei bambini e negli adolescenti, ma possono anche essere extrascheletali. Neoplasie istologicamente simili con modelli di espressione genica divergenti sono spesso indicate come una famiglia di tumori simile a Ewing., Questi tumori sono spesso associati ad alcuni marcatori immunoistochimici, genetici e molecolari caratteristici.
Le fusioni genetiche cromosomiche correlate alla traslocazione tra EWSR1 sul cromosoma 22 al gene FLI1 sul cromosoma 11 e altri geni che codificano la famiglia di fattori di trascrizione ETS (EWS-ETS) sono considerate un segno distintivo genetico del sarcoma di Ewing umano . Inoltre, lo stato epigenetico dei geni che rispondono alla regolazione trascrizionale da EWS-ETS è importante per lo sviluppo del sarcoma di Ewing e la sua manifestazione fenotipica ., In uno studio retrospettivo su un’ampia coorte di sarcomi non classificati con una componente a cellule rotonde, il 10% ha dimostrato di ospitare fusioni “CIC-DUX4” o “BCOR-CCNB3” o altri riarrangiamenti “CIC”. I sarcomi indifferenziati a piccole cellule privi di questi marcatori molecolari e genetici, come in questo caso, sono stati anche definiti “tumori simili a Ewing”.
CASE REPORT
Un maschio di 27 anni ha presentato una storia di 3 mesi di “callo” nel piede sinistro, che era aumentato di dimensioni nel tempo, diventando più rosso, squisitamente tenero e doloroso negli ultimi giorni. La lesione, 1.,5 cm di diametro, ha coinvolto la superficie plantare del suo avampiede dove è stato associato con dolore descritto come acuto, aumentando di intensità dalla pressione durante la deambulazione. Il dolore diminuiva con il riposo ma era tenero, gonfio, caldo e rosso. Il paziente si lamentava di febbre e brividi mentre era a casa.
Alla presentazione, la lesione appariva come una massa ipercheratotica variabile con ulcerazione profonda.
Alla presentazione, la lesione appariva come una “massa ipercheratotica variabile con ulcerazione profonda”.,
All’esame fisico, gli unici risultati significativi includevano l’obesità morbosa e una “piccola lesione rossa tenera” simile a un ” ascesso o raccolta di liquidi nella parte inferiore del piede “(Fig. 1). La radiografia del piede del paziente è stata interpretata come “gonfiore dei tessuti molli” (Fig. 2). Il paziente è stato trattato con antibiotici per l’impressione iniziale di cellulite e sepsi.
La radiografia iniziale del piede è stata interpretata come “gonfiore dei tessuti molli del piede”.,
La radiografia iniziale del piede è stata interpretata come “gonfiore dei tessuti molli del piede”.
La preparazione tattile della lesione asportata, preparata intraoperativamente, mostrava cellule neoplastiche maligne vagamente coesive con piccoli nuclei ipercromatici e scarso citoplasma sospetto per un tumore a piccole cellule rotonde.,
La preparazione tattile della lesione asportata, preparata intraoperativamente, mostrava cellule neoplastiche maligne vagamente coesive con piccoli nuclei ipercromatici e scarso citoplasma sospetto per un tumore a piccole cellule rotonde.
Le sezioni della lesione consistono prevalentemente in fogli di cellule neoplastiche maligne scarsamente differenziate con nuclei vescicolari moderatamente pleomorfi, citoplasma chiaro e abbondante attività mitotica.,
Le sezioni della lesione consistono prevalentemente in fogli di cellule neoplastiche maligne scarsamente differenziate con nuclei vescicolari moderatamente pleomorfi, citoplasma chiaro e abbondante attività mitotica.
Due mesi dopo l’escissione, il paziente presentava un tumore significativamente ingrandito, necrotico e ulcerato nel sito di escissione.,
Due mesi dopo l’escissione, il paziente presentava un tumore significativamente ingrandito, necrotico e ulcerato nel sito di escissione.
Ripetere le viste a raggi X laterali del piede, 2 mesi dopo, ha mostrato “aspetto a intervalli di grande massa di tessuto molle, plantare alle falangi”. La considerazione diagnostica differenziale dagli studi di imaging includeva “flemmone, ascesso, ematoma o meno probabilmente una neoplasia in rapida crescita”.,
Ripetere le viste a raggi X laterali del piede, 2 mesi dopo, ha mostrato “aspetto a intervalli di grande massa di tessuto molle, plantare alle falangi”. La considerazione diagnostica differenziale dagli studi di imaging includeva “flemmone, ascesso, ematoma o meno probabilmente una neoplasia in rapida crescita”.
La consultazione chirurgica ha rivelato una massa cavitaria profondamente ulcerata con contenuto gelatinoso. La massa asportata, coperta da un’ellisse di pelle, era di 5,0 cm × 3,5 cm × 3,5 cm. Sulla sezione, la messa era 2.,5 cm di diametro, marrone chiaro-bianco con aree di scolorimento rosso-marrone. La preparazione intraoperatoria del tocco della superficie di taglio lesionale era sospetta per il tumore a piccole cellule blu rotonde (SRBC) (Fig. 3). Le sezioni microscopiche della lesione consistevano prevalentemente in fogli di cellule neoplastiche maligne scarsamente differenziate con nuclei vescicolari moderatamente pleomorfi, scarso citoplasma chiaro e abbondante attività mitotica (Fig. 4). La neoplasia si estendeva ai margini chirurgici inchiostrati della resezione.,
Next-generation sequencing (NGS) test del tumore era negativo per l’espressione di fusione RNA o mutazioni che coinvolgono gene EWSR1. Successivi test completi di genetica molecolare NGS di 1400 geni, sono stati negativi per eventuali traslocazioni che portano all’espressione di RNA di fusione, non vi era alcuna prova di un RNA di fusione. Esoni di 1385 geni tumorali sono stati sequenziati presso i laboratori di Neo-genomica (La Jolla, CA) e includevano 507 geni coinvolti nelle fusioni e più di 850 geni mutati o deregolamentati nei tumori., Inoltre, 160 bp delle regioni 5′ e 3′ non tradotte di ogni gene mirato sono state incluse in questo test.
Come un riepilogo generale dei dati disponibili e la verifica di questa neoplasia, i seguenti risultati sono stati notato: (i) negativo per specifiche traslocazioni cromosomiche; (ii) nessuna evidenza di una fusione di mRNA che coinvolgono CIC, Dux4, BCOR o qualsiasi testato 1400 oncogeni; (iii) negativo per SYT geni di fluorescenza l’ibridazione in situ, (iv) alta espressione dei tessuti molli marcatori (COL1A1, COL1A2, COL3A1) così come MYC mRNA e (v) positivo per mutazioni in KAT6A, NAV3 e SMARCA1 geni., I dettagli di KAT6A, NAV3 e SMARCA1 sono i seguenti:
Circa 2 mesi dopo l’escissione chirurgica del tumore, il paziente ha presentato una recidiva significativamente ingrandita e dolorosa della massa (Fig. 5). Ripetere i raggi X del piede ha mostrato ‘intervallo grande massa dei tessuti molli’ (Fig. 6). La scansione ossea trifase nucleare era “sospetta per l’osteomielite o il coinvolgimento tumorale dell’osso”.,
Come trattamento di follow-up, il paziente è stato sottoposto ad un’amputazione sopra il ginocchio dell’arto inferiore sinistro e successivamente è stato riscontrato che aveva metastasi polmonari entro 1 anno dalla diagnosi iniziale.
DISCUSSIONE
In questo caso di un tumore SRBC indifferenziato, le uniche mutazioni identificate nel tumore erano le varianti di frame shift di SMARCA1, KAT6A e NAV3. Tutti gli altri test, incluso il test per un RNA di fusione, 1400 oncogeni con un profilo di fusione del sarcoma di Ewing NGS, sono risultati negativi., Sebbene espressioni aberranti di queste varianti di frame shift siano state descritte in una varietà di tumori , a nostra conoscenza, non sono state precedentemente descritte come le uniche scoperte molecolari/genetiche in un tumore SRBC indifferenziato, in particolare coinvolgendo il piede. Il decorso rapidamente progressivo di questo caso, forse parzialmente o totalmente attribuito all’alta espressione dei marcatori dei tessuti molli (COL1A1, COL1A2, COL3A1) e al MYC mRNA, è indicativo della natura molto aggressiva di questo tumore., Ulteriori test con possibili studi molecolari e mutazionali retrospettivi di tali tumori SRBC sono necessari per chiarire e comprendere la loro variegata patogenesi e classificazione.
Conflitto di interessi
Nessuno dichiarato.
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. Sarcoma a cellule rotonde blu indifferenziato (simile a Ewing): non sempre salta-rotondo né simile a Ewing
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