Atorvastatina rispetto a simvastatina terapie a base nella gestione di grave iperlipidemia familiare

Abstract

Abbiamo confrontato con simvastatina atorvastatina-terapie a base di uno studio prospettico osservazionale di 201 pazienti con grave iperlipidemia., La terapia con atorvastatina 10 mg è stata sostituita dalla terapia con simvastatina 20 mg, 20 mg per 40 mg, 40 mg per simvastatina 40 mg più resina e 80 mg per la terapia con simvastatina-fibrato-resina. Sono stati valutati i profili lipidici e di sicurezza. L’atorvastatina ha ridotto il colesterolo totale di 31±11-40±14% vs. 25±12-31±11%; LDL di 38±16-45±18% vs. 31±18-39±18% e trigliceridi medi geometrici di 29,3–37,3% vs. 16,6–24,8%, ma ha ridotto HDL 11%±47% a 80 mg rispetto ad un aumento del 16%±34% con terapia a base di simvastatina. LDL target < 3,5 mmol / l è stato raggiunto più spesso con atorvastatina (63% vs., 50%; p < 0.001). L’atorvastatina ha aumentato il fibrinogeno medio geometrico del 12-20% rispetto a una caduta dello 0-6% con simvastatina (p 0 0,001). Gli effetti collaterali sono stati notati nel 10-36% dei pazienti, incluso un caso di rabdomiolisi e il 36% ha interrotto la terapia. Questi dati suggeriscono che atorvastatina è più efficace delle attuali terapie a base di simvastatina nel raggiungere gli obiettivi terapeutici nei pazienti con ipercolesterolemia familiare, ma a scapito di un possibile aumento degli effetti indesiderati. Questo problema ha bisogno di ulteriori studi in studi randomizzati controllati.,

Introduzione

Il trattamento delle iperlipidemie genetiche pone un grave problema nel campo delle terapie cardiovascolari. Molti pazienti non riescono a raggiungere LDL <4,5 mmol / l con le terapie attuali. La recente disponibilità di atorvastatina, un nuovo inibitore della reduttasi idrossi-metil-glutaril-coA (statina) con la capacità di abbassare le LDL del 60% e anche di abbassare i trigliceridi, potrebbe consentire a un numero significativo di questi pazienti di raggiungere l’obiettivo terapeutico desiderato di LDL <3.,5 mmol/l e trigliceridi <1,7 mmol / l. Questo studio prospettico osservazionale ha esaminato l’efficacia di atorvastatina nell’ulteriore riduzione delle LDL nei pazienti con iperlipidemie gravi mediante l’uso di un regime farmacologico in cui atorvastatina ha sostituito i quattro trattamenti comunemente usati nella clinica. Questi comprendevano 20 mg di simvastatina, 40 mg di simvastatina, simvastatina 40 mg più colestiramina e tripla terapia con simvastatina, fenofibrato e colestiramina.

Metodi

Questo studio è stato progettato come uno studio osservazionale aperto prospettico e ha ricevuto l’approvazione etica., Il formato è stato progettato per massimizzare il reclutamento.

Pazienti

Abbiamo reclutato 201 pazienti con iperlipidemia grave che non raggiungevano un obiettivo LDL di 2,5 mmol/l. I pazienti incapaci di tollerare una precedente terapia con statine sono stati esclusi.

Progettazione dello studio

I pazienti sono stati reclutati in quattro gruppi in base alla dose attuale di simvastatina (20 o 40 mg) e alla necessità di una terapia aggiuntiva con colestiramina (gruppo 3) o di una terapia aggiuntiva con fibrato e colestiramina (gruppo 4). Tutti i pazienti erano sottoposti a una dieta NCEP fase II e la conformità è stata monitorata da una revisione dietetica regolare., Questa dieta comprende <100 mg/die di colesterolo, con <20% calorie totali come grassi saturi e >50% come carboidrati. Il consumo di alcol è stato < 30 unità / settimana in tutti i casi. Un profilo lipidico completo è stato ottenuto con la terapia attuale, che era rimasta stabile per almeno 3 mesi. I pazienti hanno interrotto il loro attuale farmaco per 4 settimane per consentire la verifica dei profili lipidici basali sulla sola terapia dietetica., Dopo una nuova indagine, sono stati trattati con atorvastatina 10-80 mg su un protocollo di riduzione delle LDL teoricamente abbinato. Ogni gruppo di 50 pazienti ha iniziato nuove terapie come segue: atorvastatina 10 mg per simvastatina 20 mg e 20 mg per 40 mg; atorvastatina 40 mg per simvastatina 40 mg-32 g di colestiramina / die; e atorvastatina 80 mg per terapia con simvastatina 40 mg-fenofibrato 200 mg-colestiramina 32 g / die. Dopo 12 settimane i pazienti sono stati rivisti e i profili lipidici e di sicurezza a digiuno sono stati ripetuti., Ai pazienti è stato chiesto di riferire la loro valutazione degli effetti collaterali durante lo studio dopo essere stati informati che l’atorvastatina era probabilmente più efficace della loro attuale terapia nonostante una dose inferiore di farmaco. I parametri lipidici, il fibrinogeno e la lipoproteina (a) sono stati ottenuti da precedenti registrazioni nel periodo di tempo di 3 mesi dopo l’inizio della simvastatina o delle terapie di combinazione.

Studi di laboratorio

Il colesterolo totale e i trigliceridi sono stati misurati su un analizzatore Vitros 950. L’HDL è stato misurato dopo la separazione dei componenti LDL con un metodo detergente anionico (Sigma Biochemical)., Le apolipoproteine A1, A2, B, lipoproteine (a) e fibrinogeno sono state misurate mediante analisi turbidimetrica su un analizzatore Cobas Fara II. Il profilo di sicurezza comprendeva la valutazione dei test di funzionalità epatica: alanina transaminasi (ALT), gamma-glutamil transferasi (GGT) e l’enzima muscolare creatin chinasi (CK).

Analisi dei dati

I risultati sono stati analizzati dal test t dello studente associato per variabili normalmente distribuite in tutta la popolazione. Le variabili che mostravano distribuzioni distorte erano naturalmente trasformate logaritmicamente prima dell’analisi., I confronti sono stati eseguiti da Wilcoxon firmato rank test per tutte le variabili che hanno mostrato bias significativo anche dopo la trasformazione. Poiché il limite di rilevazione del dosaggio per la lipoproteina (a) era di 7,5 mg/dl e le variazioni elevate del dosaggio sono comuni a questi bassi livelli, sono stati analizzati solo i pazienti con risultati di lipoproteina (a) il doppio del limite di rilevazione. Le differenze nel raggiungimento degli obiettivi sono state valutate mediante l’analisi χ2 con la correzione di Yates.

Risultati

Dati demografici

Il reclutamento è stato il 96% dei pazienti identificati come idonei. I pazienti dei quattro gruppi avevano un’età simile a 54,0-56,0±12.,0 anni e 50-56% erano maschi in ogni gruppo. I pazienti comprendevano il 56% con ipercolesterolemia familiare definita (FH) basata sulla presenza di storie autosomiche dominanti di malattia coronarica precoce (<60 anni) in famiglia e, in alcuni casi, xantomati tendinei e il 16% con iperlipidemia familiare combinata (FCH) confermata dalla presenza di iperlipidemia in altri membri della famiglia. Il resto aveva gravi iperlipidemie poligeniche (>8 mmol / l), ma spesso aveva una storia familiare di malattia coronarica o ictus prima dei 70 anni., Le caratteristiche basali dei pazienti studiati sono riportate nella Tabella 1.

Terapia farmacologica

Tutti i pazienti erano stati trattati con simvastatina: il 27,8% riceveva 20 mg, il 69,6% riceveva 40 mg e il 2,5% riceveva 40 mg bd. La terapia aggiuntiva con colestiramina è stata presa dal 44% dei pazienti e il 25% ha ricevuto ulteriori fenofibrato micronizzato 200 mg. La terapia con colestiramina è stata assunta durante l’interrogatorio come bustine 2.3×8 g/die rispetto al 4×8 g originariamente prescritto. Atorvastatina è stata prescritta a dosi di 10 mg (29%), 20 mg (27%), 40 mg (19%) e 80 mg (25%).,

Lipidi e apolipoproteine

Tutti i pazienti sono ritornati al colesterolo totale entro il 5% della presentazione iniziale al termine della terapia. L’atorvastatina è stata generalmente ben tollerata ed efficace in ciascun gruppo di pazienti. I risultati dei suoi effetti sulle variabili lipidiche sono riportati nella Tabella 2. L’atorvastatina ha ridotto il colesterolo totale di 31±11-40±14% vs. 25±12-31±11%; LDL di 38±16-45±18% vs. 31±18-39±18% e trigliceridi medi geometrici di 29,3–37,3% contro 16,6–24,8% rispetto ai regimi a base di simvastatina., Atorvastatina si è dimostrata più efficace alle dosi più basse rispetto ai regimi a base di simvastatina, ma 80 mg non sono risultati significativamente migliori della triplice terapia con simvastatina-fenofibrato-colestiramina. A 80 mg, atorvastatina ha ridotto significativamente l ‘HDL in media dell’ 11%±47%, con ampie variazioni nella risposta individuale rispetto ad un aumento del 16%±34% con terapie a base di simvastatina. Riduzioni di HDL a<70% valori iniziali sono stati osservati nell ‘ 1,5% con la terapia con atorvastatina, rispetto allo 0,7% con i regimi di simvastatina., Ciò può essere mitigato da uno spostamento del profilo HDL verso particelle HDL-2 (Lp : A1) contenenti ApoA-1 da solo a tutte le dosi di atorvastatina. Gli effetti di atorvastatina sulle apolipoproteine (apo)A1, A2 e B erano altrimenti simili a quelli sulle sottofrazioni lipoproteiche.

Un certo numero di indici di controllo biochimico dei lipidi è stato valutato e sono dettagliati nelle tabelle 3 e 4. L’atorvastatina ha migliorato significativamente gli indici di successo del trattamento verso gli obiettivi LDL di <3,5 mmol/l e< 2.,5 mmol/l and for forward and reverse cholesterol transport: LDL : HDL ratio (<3.5 or <2.5), apoB : apoA1 ratio (<1.25 or <1.00) (p<0.05) except at 80 mg. The index of total apolipoprotein B particle series saturation (non-HDL cholesterol : apoB) was significantly improved by atorvastatin at all doses compared with simvastatin-based regimens (p<0.001)., Non sono state osservate differenze nell’indice di saturazione HDL (rapporto HDL : apoA1) a qualsiasi dose con entrambi i regimi farmacologici. Atorvastatina ha migliorato significativamente il numero di pazienti che hanno raggiunto gli obiettivi di LDL (23% vs. 10%), LDL : HDL (64% vs. 44%) e apoB : A1 ratio (71% vs. 42%) rispetto a simvastatina (p<0,001), come mostrato nella Tabella 4.

Altri fattori di rischio

Profilo di sicurezza biochimica

I risultati del profilo di sicurezza biochimica sono riportati nella Tabella 2. Con atorvastatina è stato osservato un lieve aumento proporzionale alla dose di ALT e CK., Questo effetto è stato significativamente maggiore di quello osservato con simvastatina e un aumento significativo rispetto al basale a tutte le dosi. Solo in pochi casi con simvastatina (6,5%) o atorvastatina (11%) i risultati delle ALT sono stati aumentati al di fuori dei limiti di riferimento (55 UI/l). Sei pazienti (3%) hanno avuto aumenti delle ALT abbastanza gravi (>165 UI/l) da giustificare una riduzione della dose utilizzata (quattro) o l ‘ interruzione della terapia (due). La GGT è stata aumentata significativamente alla dose più alta sia di simvastatina che alle due dosi più alte di atorvastatina., Nessuno dei casi di aumento grave delle ALT con la terapia è stato associato ad un eccesso di assunzione di alcol (>30 unità/settimana). Un paziente ha sviluppato un grave aumento di CK su atorvastatina (vide infra).

Profilo degli effetti indesiderati

L ‘ incidenza e i principali effetti indesiderati sono elencati nella Tabella 5. È stata osservata un’incidenza dose-proporzionale di effetti indesiderati e il 36% dei pazienti con effetti indesiderati dichiarati ha chiesto di interrompere la terapia con atorvastatina. C’era un eccesso di effetti collaterali gastrointestinali., La diarrea è stata osservata in 14 pazienti, mentre 10 pazienti hanno sviluppato un rash eritematoso, cinque pazienti hanno rapidamente guadagnato peso (>3 kg) durante il periodo di studio nonostante i consigli dietetici, e otto hanno sofferto di effusioni articolari e dolori articolari acuti. Quattro pazienti hanno riportato una riduzione della mialgia e due hanno avuto meno mal di testa dopo l’interruzione della terapia con simvastatina.,

Eventi avversi gravi

Un paziente con atorvastatina 10 mg ha sviluppato una miosite grave, tendente alla rabdomiolisi, con grave mialgia e un aumento significativo della CK (×50) senza evidenza di mioglobinuria o deterioramento della creatinina. Questo evento si è risolto dopo 4 settimane dal farmaco.

Discussione

I pazienti con iperlipidemie gravi, molti dei quali hanno ipercolesterolemia familiare o iperlipidemie familiari combinate, hanno una prognosi infausta, in quanto è difficile raggiungere i livelli target di LDL<3.,5 mmol/l nella prevenzione primaria o <2,5 mmol/l dopo eventi o interventi chirurgici con terapie in corso. Pochi studi hanno esaminato l’utilità di atorvastatina nel trattamento di questo gruppo di pazienti. Gli unici dati provengono da studi di controllo randomizzati (RCT) in altre popolazioni in cui sono stati effettuati confronti con dosi simili di altri agenti.La progettazione dello studio 2-4 in questo settore è difficile, poiché gli RCT placebo a lungo termine non sono etici in questa popolazione., La scala necessaria di uno studio randomizzato di confronto dei farmaci ha impedito che questo disegno venisse utilizzato in un singolo studio centrale di una malattia moderatamente rara. Una progettazione multicentrica introdurrebbe variabili aggiuntive in qualsiasi analisi e quindi richiederebbe ancora numeri più grandi. I progetti di prova crossover sono superiori ai progetti di prova aperti, ma causano difficoltà nel reclutamento e quindi nella selezione del paziente. Richiedono anche lunghe fasi multiple di washout, che porrebbero problemi etici., Gli studi randomizzati forniscono stime accurate degli effetti collaterali fisiologici, ma sottovalutano i problemi psicologici della compliance di farmaci / compresse. La compliance è un fattore significativo nella pratica clinica, specialmente in condizioni asintomatiche come l’iperlipidemia, ed è valutata al meglio in popolazioni di studio omogenee in cui il reclutamento può essere massimizzato. Il reclutamento a studi randomizzati controllati (RCT) da pazienti eleggibili è di circa il 30% presso il nostro centro, e meno se una terapia è percepita da questo gruppo di pazienti ben informati come meno efficace., Quindi, il progetto di sperimentazione aperta prospettica di reclutamento consecutivo a singolo centro è stato adottato per ridurre il pregiudizio del sito o della selezione, massimizzare il reclutamento ed evitare la necessità di analizzare i risultati con l’intenzione di trattare. Studi di confronto randomizzati su larga scala sono, tuttavia, essenziali per dare seguito ai risultati iniziali di questo tipo di studio.

In questo studio, atorvastatina a dosi di 10-20 mg è stata superiore alle terapie a base di simvastatina 20-40 mg, in quanto ha ridotto il colesterolo LDL di oltre il doppio della dose di simvastatina con / senza colestiramina., Allo stesso modo, ha ridotto i trigliceridi più della precedente terapia e ha aumentato l’HDL del 2-5% alle due dosi più basse rispetto a quanto raggiunto con la precedente terapia. Questi risultati sono migliori a dosi più basse ma non più elevate di quelli osservati nello studio comparativo CURVE delle statine in una popolazione generale, che ha mostrato l’equivalenza di 10 mg di atorvastatina e 20 mg di simvastatina.4

In questo studio, l’efficacia di atorvastatina 80 mg non differiva significativamente dalla terapia di combinazione, riducendo il colesterolo LDL del 45%±18% 5,6 rispetto al 60% osservato nei primi studi.,Con atorvastatina 80 mg è stata osservata una riduzione dell ‘11% dell’ HDL rispetto ai valori basali, con ampie variazioni individuali. Effetti simili sulle HDL sono stati osservati nello studio CURVES.4 Questo gruppo ha precedentemente pubblicato dati sugli effetti di 80 mg di atorvastatina per 3 mesi in 63 pazienti rispetto alla terapia di combinazione fenofibrato-simvastatina.,5 In particolare, i parametri lipidici erano leggermente migliorati con la terapia tripla rispetto alla terapia di combinazione statina-fibrato, indicando che la terapia con colestiramina interferiva con l’assorbimento degli altri farmaci o che la conformità del paziente con la colestiramina era peggiore di quella ammessa.

In questo studio sono stati riprodotti gli effetti dell ‘ atorvastatina sui trigliceridi osservati in uno studio su 56 pazienti ipertrigliceridemici. L’atorvastatina ha ridotto i trigliceridi significativamente più delle terapie precedenti a tutte le dosi.,8 La riduzione dei trigliceridi è una proprietà di tutte le statine e dipende sia dai trigliceridi basali,sia dalla potenza nel ridurre le LDL9 attraverso azioni sul metabolismo dell’apolipoproteina B, 10 quindi questa azione potrebbe essere parzialmente spiegata dalla maggiore efficacia riducente delle LDL di atorvastatina.

Ci sono pochi dati sugli effetti dell’atorvastatina sui fattori di rischio non classici per l’aterosclerosi.11 Sebbene la lipoproteina (a) ed il fibrinogeno lungamente siano stati stabiliti come fattori di rischio cardiovascolari, con un rischio relativo aumentato di 1.3–2.,2 per le concentrazioni>30 mg/dl e>3,5 g/l, rispettivamente, nessuno studio ha dimostrato che la riduzione di questi fattori di rischio da sola può portare a beneficio.12 Abbiamo precedentemente dimostrato in un sottogruppo di 89 pazienti di questo studio che l’atorvastatina aumenta il fibrinogeno plasmatico mediano a 12 settimane del 22,2%.Alcune segnalazioni aneddotiche in studi su pazienti con ipercolesterolemia familiare hanno suggerito che atorvastatina può aumentare il fibrinogeno del 28% a 80 mg una volta al giorno e del 63% quando somministrato come 40 mg due volte al giorno a 4-6 settimane.,14 Tuttavia, questo differisce dai dati ottenuti in studi randomizzati controllati con atorvastatina utilizzando diverse scale temporali e diverse popolazioni di pazienti che mostrano un aumento del 5% a 52 settimane e scarso effetto a 16 settimane.3,8,14 Ci sono prove aneddotiche per un effetto acuto simile anche se minore della simvastatina, 15 ma questo ancora una volta non è stato replicato in studi più ampi. I risultati completi di questo studio supportano i nostri dati precedenti e confermano una differenza tra atorvastatina e simvastatina negli effetti sul fibrinogeno., L’area degli effetti ematoreologici degli agenti ipolipemizzanti è confusa e richiede ulteriori studi. L’effetto osservato in questo studio potrebbe essere transitorio, limitato ai pazienti con gruppo di iperlipidemie genetiche, un marker di minore consumo di fibrinogeno a seguito della stabilizzazione delle placche ateromatose, o un marker di lieve disfunzione epatica. Anche il suo significato a lungo termine non è chiaro e si attendono dati sugli effetti dell’atorvastatina sulla progressione e sugli eventi della malattia arteriosa coronarica.

I dati sugli effetti di atorvastatina sulla lipoproteina (Lp) (a) sono limitati., Valori più bassi sono stati esclusi dall’analisi in questo studio, a causa di problemi con la riproducibilità dei risultati dei test Lp(a). In questo studio, atorvastatina ha ridotto Lp(a) meno di simvastatina quando sono stati considerati i livelli di Lp (a) >15 mg/dl. In precedenza, abbiamo dimostrato che la dose di atorvastatina da 10 mg può aumentare la Lp plasmatica(a) in pazienti al di sopra della concentrazione plasmatica soglia clinicamente significativa di 30 mg/dl (0,3 g/l), ma nello studio completo atorvastatina ha ridotto la Lp(a) meno della simvastatina (27% vs 30%), sebbene le risposte individuali fossero altamente variabili.,16,17 In pubblicazioni precedenti, 8, 13 atorvastatina ha avuto effetti simili su Lp (a) a simvastatina, sebbene la varianza del saggio a basse concentrazioni avrebbe diluito qualsiasi differenza.

Il profilo di effetto collaterale di atorvastatina è stato simile a quello di altre statine in studi clinici randomizzati controllati nella popolazione generale.18 Tuttavia, i nostri risultati sono in contrasto con questo, mostrando un’incidenza del 10-36% di effetti collaterali con atorvastatina dipendente dalla dose in pazienti con grave iperlipidemia., Un paziente ha sofferto di una grave miosite al limite della rabdomiolisi con 10 mg di atorvastatina, ma si è ripresa completamente. Tutti i pazienti non avevano avuto precedenti problemi con la terapia con simvastatina, anche se quattro hanno riportato una diminuzione dei sintomi della mialgia e due hanno riportato una riduzione del mal di testa durante l’interruzione della simvastatina., Si tratta di una popolazione molto compiacente e longanime di pazienti che hanno maggiori probabilità di tollerare effetti collaterali data la storia passata di malattia arteriosa coronarica in famiglia, e quindi ci si aspetterebbe di sottovalutare l’incidenza degli effetti collaterali e di essere più riluttanti a interrompere il trattamento con un agente ipolipemizzante. Un forte aumento degli effetti collaterali clinici sarebbe atteso a dosi più elevate di farmaci necessari per gestire adeguatamente molti pazienti con ipercolesterolemia familiare,e questo è stato osservato con entrambi i regimi., Tuttavia, il profilo degli effetti collaterali di atorvastatina era peggiore rispetto ai regimi a base di simvastatina a tutte le dosi in questo studio con, com’era prevedibile, la maggior parte degli effetti collaterali a 80 mg. Ci sono pochi dati comparativi in questo tipo di pazienti sulle dosi più elevate di simvastatina utilizzate in cinque pazienti (80 mg) in questo studio, ma un piccolo studio di simvastatina 80 mg e 160 mg ha mostrato un aumento simile degli effetti collaterali alla dose di 160 mg al giorno.L ‘ incidenza degli effetti indesiderati con simvastatina 80 mg è stata paragonabile a quella osservata con 40 mg.,19 Il profilo degli effetti collaterali di atorvastatina differiva dalle aspettative in quanto il 5% dei pazienti ha riportato eruzioni cutanee, incluso un caso di eritema nodoso, 4% dolori articolari o gonfiore articolare e aumento di peso del 3% (>3 kg in 3 mesi) così come altri effetti collaterali riconosciuti della terapia con statine. Il ruolo, in pratica, degli effetti collaterali definiti biochimicamente è difficile da stabilire, poiché grandi aumenti di CK sono rari in assenza di rabdomiolisi e gli aumenti di CK hanno poca correlazione con l’incidenza della mialgia., Grandi aumenti di ALT (>165 UI/l; 3×limite superiore di riferimento) sono usati come possibili indicatori di epatite indotta da farmaci e sono un’indicazione per l’interruzione della terapia farmacologica. Questi sono stati osservati in sei (3%) pazienti trattati con atorvastatina, il che implica che questo farmaco può richiedere un monitoraggio iniziale più frequente rispetto alle terapie a base di simvastatina.,

In sintesi, l’atorvastatina è più efficace, a dosi più basse della simvastatina, nel trattamento di casi di iperlipidemia grave, ma ciò ha il prezzo di un possibile aumento degli effetti collaterali e del fibrinogeno, di una riduzione delle HDL a 80 mg e di una minore riduzione della Lp(a).