Il metilfolato è fondamentale per la sintesi del DNA e l’omocisteina disintossicante. Che ruolo gioca nella gravidanza, nello sviluppo e nella salute mentale? Scoprilo qui.
Che cos’è L-metilfolato?
Il folato, altrimenti noto come vitamina B9, è una delle 13 vitamine essenziali. Le vitamine sono disponibili in diverse forme chiamate vitamers che spesso devono essere convertiti nel corpo in forme attive della vitamina., La forma attiva di folato nel corpo è L-metilfolato, noto anche come acido levomefolico, che può attraversare sia le membrane cellulari che la barriera emato-encefalica .
Un ruolo critico di L-metilfolato è quello di agire come regolatore di una classe di neurotrasmettitori chiamati monoammine. I tre diversi neurotrasmettitori che aiuta a fare sono:
- Serotonina
- Dopamina
- Noradrenalina
Il folato non può essere sintetizzato dal corpo, quindi deve essere ingerito attraverso il cibo o integratori .
Folato vs., Acido folico
La forma sintetica del folato è l’acido folico, che può essere trovato in alimenti fortificati come pane e cereali e multivitaminici .
Il diidrofolato è la forma dietetica del folato e può essere trovato in verdure verdi, tuorlo d’uovo, legumi, cereali, noci, alcuni frutti, lievito e carni di organi come fegato e reni .
Sia l’acido folico che il diidrofolato vengono convertiti in L-metilfolato nel corpo da un enzima specifico. Viene quindi trasportato nel cervello dove aumenta la produzione dei tre neurotrasmettitori sopra menzionati .,
L’acido folico non metabolizzato è stato associato ad un aumento dell’incidenza di cancro alla prostata, punteggi dei test cognitivi più bassi e globuli rossi più piccoli. Alcuni ricercatori e professionisti della salute hanno quindi iniziato a raccomandare integratori di L-metilfolato piuttosto che acido folico .
MTHFR & Conversione del folato
Sebbene molte persone assumano integratori di L-metilfolato, gran parte del L-metilfolato naturalmente ingerito si presenta in realtà sotto forma di diversi folati come l’acido folico e il diidrofolato .,
La conversione di questi folati in L-metilfolato è cruciale perché L-metilfolato può attraversare la barriera emato-encefalica, mentre le altre forme di folato non possono .
Il L-metilfolato è tipicamente regolato come alimento medico. Alcuni medici possono prescriverlo allo scopo di rallentare il declino cognitivo che si vede in molti disturbi mentali, tra cui Alzheimer, mania e depressione.
Molti di questi disturbi sono legati a mutazioni nel gene che producono l’enzima che converte il folato in L-metilfolato, 5, 10-metilenetetraidrofolato (MTHFR) .,
Mutazioni in MTHFR possono portare a una diminuzione della produzione di metilfolato. Le mutazioni in MTHFR sono relativamente comuni, e ci sono fino a 30 diversi tipi di variazioni di mutazione MTHFR .
Che cos’è la metilazione?
Il metilfolato è responsabile di molte reazioni di metilazione in tutto il corpo. Le reazioni di metilazione si verificano quando il metilfolato dona un gruppo metilico (tre idrogeni legati a un atomo di carbonio) a un’altra molecola .
Le reazioni di metilazione sono cruciali per processi come la divisione cellulare e la sintesi di DNA e RNA., La metilazione del DNA e dell’RNA svolge un ruolo cruciale nell’epigenetica, il meccanismo con cui l’attività genica cambia senza modificare la sequenza del DNA .
Sintesi dei meccanismi
L-metilfolato è coinvolto in:
- Metilazione
- Sintesi del DNA/RNA
- Conversione dell’omocisteina in metionina
L’omocisteina è un amminoacido tossico particolarmente dannoso per i vasi sanguigni (cellule endoteliali). Alti livelli di omocisteina portano ad un aumento dell’infiammazione e del rischio di malattia coronarica .,
L-metilfolato metila l’omocisteina nella metionina meno tossica, un amminoacido essenziale .
Benefici per la salute (probabilmente efficaci)
Secondo la FDA, il L-metilfolato è un folato naturale presente negli alimenti ed è generalmente riconosciuto come sicuro. È stato approvato come additivo alimentare, ma non come trattamento per qualsiasi scopo medico o indicazione sulla salute. Parli con il medico prima di completare.
1) Risultati della gravidanza
La carenza di folato durante la gravidanza è pericolosa e può portare a disturbi sia nel feto che nella madre., A causa dell’importanza della supplementazione, il governo degli Stati Uniti ha iniziato a imporre l’aggiunta di più acido folico nei prodotti a base di cereali (140µg/100g) nel gennaio 1998 .
L’acido folico è un integratore più comune di L-metilfolato. Tuttavia, una nuova ricerca nelle donne sia con che senza varianti MTHFR suggerisce che L-metilfolato potrebbe essere più efficace. In uno studio su 144 donne in età fertile, coloro che hanno assunto L-metilfolato hanno riscontrato un aumento maggiore dei livelli di folato nei loro globuli rossi rispetto a quelli che hanno assunto acido folico .,
Difetti del tubo neurale (NTD)
L’integrazione con acido folico o L-metilfolato aiuta a prevenire i difetti del tubo neurale, che sono difetti del cervello, della colonna vertebrale e del midollo spinale .
Si raccomanda alle donne in gravidanza con una storia familiare di NTD di assumere 5 mg di folato (di solito come acido folico) al giorno, mentre tutte le altre donne in gravidanza sono in genere consigliate di assumere 0,4-1 mg al giorno .
Anemia
Le donne in gravidanza di solito hanno ridotto i livelli di emoglobina (proteina che trasporta ossigeno nel sangue), che porta all’anemia nel 5% delle gravidanze .,
In uno studio retrospettivo, 58 donne in gravidanza che assumevano integratori prenatali insieme a L-metilfolato avevano livelli di emoglobina significativamente più alti al momento del parto rispetto a 54 donne che assumevano integratori prenatali con acido folico .
Parto pretermine
Bassi livelli di folato nel sangue sono stati collegati a tempi di gravidanza più brevi .
Uno studio su 34.480 donne ha scoperto che l’integrazione con folato per più di un anno diminuiva significativamente le possibilità di parto pretermine., La durata della supplementazione di folato (> 1 anno) era altrettanto importante quanto l’integrazione stessa .
Altri
L’integrazione con folato ha anche dimostrato di ridurre i rischi di altri problemi di gravidanza come difetti cardiaci e fessure orofacciali, che sono aperture che possono formarsi nella bocca e nel labbro .
2) Depressione
Uno studio su 123 pazienti con depressione o schizofrenia ha rilevato che un terzo di essi presentava carenze di folati. Ai pazienti con deficit di folati è stato somministrato metilfolato o placebo., I pazienti trattati con metilfolato sono migliorati significativamente rispetto al placebo sia clinicamente che socialmente, specialmente nell’umore, e la differenza nei miglioramenti è aumentata con il tempo .
In un altro studio su 68 pazienti depressi che non hanno risposto agli antidepressivi convenzionali (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o SSRI), 15 mg/die di L-metilfolato sono stati somministrati per 12 mesi. Dei 68 pazienti, 26 guarirono completamente dalla loro depressione e 35 sperimentarono una riduzione della gravità della loro depressione (remissione), lasciando solo 7 che non migliorarono .,
Nessuno dei pazienti che avevano un recupero completo ha avuto una ricaduta o una recidiva dei sintomi durante lo studio .
In un altro studio, 147 pazienti trattati solo con SSRI avevano tre volte più probabilità di essere ospedalizzati rispetto ai pazienti trattati con SSRI più integratori di L-metilfolato .
La depressione è una condizione complessa, e molti farmaci e integratori potrebbero funzionare per alcune persone, ma non altri.,e che L-methylfolate supplementazione potrebbe essere più efficace nella depressione pazienti con queste caratteristiche :
- Diminuzione dei livelli di folati o di qualsiasi altro folati prodotti nel sangue
- non Risponde ai comuni antidepressivi
- Bassi livelli di folato come risultato di:
- la dipendenza da Alcol
- disturbi Alimentari
- Gravidanza
- intestinali
- Elevati livelli di omocisteina
- Farmaci che interferiscono con il metabolismo dei folati
Quando l’omocisteina è convertito in metionina L-methylfolate, S-adenosilmetionina (same) le concentrazioni di aumento., SAM-e è responsabile della donazione di gruppi metilici a molecole di grasso che rivestono le nostre membrane cellulari e nella formazione del neurotrasmettitore serotonina .
Benefici potenziali (possibilmente efficaci)
Questi benefici potenziali sono stati studiati nell’uomo e hanno prodotto risultati promettenti. Tuttavia, alcuni di questi studi hanno utilizzato integratori di acido folico piuttosto che L-metilfolato, portando a una mancanza di specificità e una fonte di dubbio. Ulteriori studi di L-metilfolato, in particolare, saranno necessari per confermare qualsiasi beneficio.,
Come sempre, parlare con il medico prima di integrare, e non usare mai L-metilfolato al posto di qualcosa che il medico prescrive.
3) Schizofrenia
In uno studio su 91 pazienti schizofrenici, bassi livelli di folato nel sangue sono stati associati alla gravità dei sintomi negativi della schizofrenia. Gli autori hanno suggerito che una dieta povera e il fumo di sigaretta potrebbero essere responsabili del basso folato .
In uno studio (DB-RCT) su 140 pazienti schizofrenici, solo quelli a cui è stato somministrato acido folico con supplementazione di vitamina B12 hanno migliorato considerevolmente i sintomi negativi., La risposta al trattamento è stata ulteriormente associata a una mutazione nel gene FOLH1, che è uno dei geni responsabili della metabolizzazione del metilfolato .
Tutti i pazienti nello studio precedentemente menzionato erano stati trattati con farmaci antischizofrenici per sei mesi prima o più, ma non avevano mostrato miglioramenti nei sintomi .
In un altro studio su 35 pazienti schizofrenici, L-metilfolato non solo ha migliorato i sintomi ma ha anche prodotto cambiamenti fisiologici benefici nel cervello .,
I pazienti trattati con integratori di L-metilfolato hanno mostrato un aumento dello spessore corticale nella corteccia prefrontale mediale (mPFC), che è stato correlato a un parziale ripristino della struttura e della funzione dell’mPFC .
La corteccia orbitofrontale mediale (mOFC), che normalmente si disattiva durante le attività che richiedono memoria di lavoro, è disfunzionale nei pazienti schizofrenici. I pazienti che hanno ricevuto la supplementazione di L-metilfolato hanno mostrato una maggiore disattivazione .
La schizofrenia è un disturbo molto complesso e poco conosciuto., Saranno necessari ulteriori studi per determinare il ruolo della supplementazione di folato e delle mutazioni del gene FOLH1 nelle persone con schizofrenia .
4) Malattia di Alzheimer
Le persone con malattia di Alzheimer hanno maggiori probabilità di ridurre i livelli di folati rispetto alle persone sane. I ricercatori stanno quindi studiando se gli integratori di L-metilfolato possono migliorare i sintomi in quei pazienti .
La malattia di Alzheimer è una condizione infiammatoria che è legata a livelli più elevati di fattore di necrosi tumorale (TNF)-α, una molecola infiammatoria e placche beta amiloidi nel cervello., In uno studio su 121 pazienti di nuova diagnosi con Alzheimer, l’acido folico ha ridotto significativamente i livelli di TNF-α e beta amiloide .
In un recente studio clinico su 30 pazienti affetti da Alzheimer e demenza con alta omocisteina, un integratore che include L-metilfolato (insieme a metilcobalamina e NAC) ha ridotto il deterioramento cerebrale nell’ippocampo e nella corteccia cerebrale .
Gli autori hanno suggerito che la conversione dell’omocisteina potrebbe aver rallentato il deterioramento del cervello e migliorato la funzione cognitiva .,
Sono necessari ulteriori studi per determinare se L-metilfolato (o altre forme di folato) potrebbe essere utile per i pazienti di Alzheimer con o senza alta omocisteina.
Altri potenziali benefici con prove insufficienti
Questi potenziali benefici sono stati studiati negli esseri umani, ma le prove provengono da studi estremamente piccoli o i risultati disponibili sono contraddittori. Si rivolga al medico prima di usare L-metilfolato in queste condizioni.
5) Disturbo bipolare
Il disturbo bipolare è caratterizzato da periodi di depressione e mania.,
La Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) viene utilizzata per misurare il grado di depressione in pazienti con un punteggio più alto peggiore .
La mania è uno stato di eccitazione accresciuta, umore elevato e maggiore energia. La scala di valutazione Young Mania (YMRS) viene utilizzata per segnare mania con numeri più alti che significano mania peggiore .
In uno studio su 10 pazienti con depressione bipolare, L-metilfolato in combinazione con il trattamento convenzionale ha ridotto il punteggio medio MADRS da 23,4 a 13,9 e il punteggio medio YMRS da 3,2 a 2,7 .,
Sei pazienti su 10 hanno mostrato un miglioramento di almeno il 50% del punteggio MADRS e gli altri quattro hanno mostrato una riduzione della gravità della loro depressione (remissione) .
Saranno necessari studi umani più grandi e più robusti per determinare se L-metilfolato è utile per le persone con disturbo bipolare.
6) Autismo
In uno studio su 29 bambini autistici, la supplementazione di acido folico ha migliorato la socialità e i sintomi cognitivi e verbali., Tuttavia, l’eccesso di integrazione di acido folico durante la gravidanza è stato associato ad un aumento dei tassi di autismo nella prole, portando alcuni ricercatori a suggerire che l’acido folico non metabolizzato potrebbe essere un fattore di rischio per l’autismo .
Le mutazioni nel gene che codifica per l’enzima 5,10-metilenetetraidrofolato (MTHFR) interrompono la capacità dell’enzima di convertire l’acido folico in L-metilfolato. L-metilfolato ha diminuito i sintomi di comportamento aggressivo e dirompente in un bambino autistico con una mutazione MTHFR C667T .,
Sono necessari ulteriori studi per determinare se qualsiasi forma di folato è utile o dannosa nelle persone (specialmente nei bambini) con autismo.
Aree per la ricerca futura
I ricercatori stanno attualmente studiando L-metilfolato in altri contesti, ma nessuna evidenza clinica supporta l’uso di L-metilfolato per una qualsiasi delle condizioni elencate in questa sezione. Di seguito è riportato un riassunto della ricerca cellulare esistente, che dovrebbe guidare ulteriori sforzi investigativi. Tuttavia, gli studi elencati di seguito non devono essere interpretati come un supporto di alcun beneficio per la salute.,
7) Sistema immunitario
Le cellule T sono la parte del sistema immunitario che fornisce una difesa a breve termine contro gli agenti patogeni. Uno studio cellulare ha dimostrato che la carenza di folati ha portato a una diminuzione della produzione di cellule T.
L’aumento dei livelli di folato ha aumentato i livelli delle cellule T a livelli normali .
Altri studi hanno dimostrato che le carenze di folato portano anche a una diminuzione delle risposte delle cellule T e degli anticorpi a determinati agenti patogeni. Questo alla fine porta a una diminuzione della resistenza alle infezioni .,
Requisiti & Fonti alimentari
Il folato, o vitamina B9, è considerato un nutriente essenziale. Come con la maggior parte dei nutrienti, le fonti migliori e più disponibili di folato provengono dal cibo. Il NIH raccomanda che gli adulti ottengano 400 mcg di folato al giorno, aumentando a 600 mcg per le madri in gravidanza e in allattamento .
Il fegato è di gran lunga la migliore fonte dietetica di folato. Altre buone fonti includono verdure verdi come spinaci, asparagi e cavoletti di Bruxelles .,
Sicurezza & Effetti collaterali
Il folato è un nutriente richiesto e L-metilfolato è generalmente riconosciuto come sicuro. Alcuni effetti collaterali riportati della supplementazione di L-metilfolato includono:
- secchezza delle fauci
- affaticamento
- mal di testa
Il consumo eccessivo di L-metilfolato può anche mascherare le carenze di vitamina B12. È importante parlare con il medico della supplementazione per assicurarsi che i marcatori di laboratorio siano normali .
Dosaggio
Molti degli integratori commerciali di L-metilfolato contengono tra 5.000 mcg (5 mg) e 1.000 mcg (1 mg)., Tuttavia, molti studi hanno utilizzato dosi fino a 15 mg per vedere gli effetti previsti .
Consultare il proprio medico per determinare la dose di supplemento appropriato per voi.
Interazioni farmacologiche
1) Farmaci che possono ridurre l’assorbimento di folato
Alcuni farmaci possono diminuire i livelli di folato che portano a una diminuzione delle concentrazioni di L-metilfolato nel cervello a causa di interferire con l’assorbimento., Alcuni esempi sono elencati di seguito :
- Antiacidi
- Alcol
- contraccettivi Orali
- Metformin
- Alcuni farmaci a base di statine
- Anticonvulsante
- Valproato
- Carbamazepina
- Phenytoin
- Lamotrigine
Uno studio condotto su 36 bambini che assumono Carbamazepina e 30 bambini che assumono Valproato ha dimostrato che questi farmaci ridotti livelli di acido folico nel sangue in modo significativo .
La perdita di acido folico ha portato a livelli significativamente più alti di omocisteina nei bambini che assumevano Valproato e carbamazepina .,
2) Metotrexato
Il metotrexato è stato usato per trattare la psoriasi, che è una malattia che causa la formazione di macchie rosse sulla pelle con placche e scaglie d’argento, per oltre 40 anni .
Tuttavia, il metotrexato agisce inibendo la diidrofolato reduttasi (DHFR), un enzima che metabolizza l’acido folico. Pertanto, la supplementazione di L-metilfolato può funzionare per contrastare i meccanismi con cui il metotrexato guarisce .,
Un caso studio su un paziente che assumeva sia metotrexato per la sua psoriasi che L-metilfolato per la sua depressione ha mostrato che il paziente ha sviluppato lesioni psoriasiche dopo aver assunto L-metilfolato. Solo quando il paziente ha smesso di assumere metotrexato le lesioni sono scomparse .,
L-metilfolato in combinazione con altri farmaci e integratori
1) Antidepressivi
Uno studio che ha confrontato L-metilfolato più inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI, un antidepressivo comune) terapia (95 pazienti) con solo la terapia SSRI (147 pazienti) ha mostrato che l’aggiunta di L-metilfolato notevolmente migliorato i risultati .
Per esempio, i tassi di interruzione per L-metilfolato più SSRI sono stati del 17,9% rispetto al 34% per la sola terapia con SSRI .
Da 60 giorni, un miglioramento importante è stato visto in fino a 18.,il 5% dei pazienti trattati con L-metilfolato più SSRI, mentre solo il 7% dei pazienti trattati con solo SSRI ha mostrato miglioramenti .
Il tempo impiegato fino a quando non sono stati evidenziati miglioramenti importanti è stato di 177 giorni per i pazienti trattati con L-metilfolato più SSRI rispetto a 231 giorni per i pazienti trattati esclusivamente con SSRI .
La terapia combinata ha anche mostrato che i pazienti avevano maggiori probabilità di aderire alla terapia e meno persone rifiutavano il trattamento a causa di tassi più bassi di eventi avversi .,
2) Vitamina B12 e N-acetilcisteina
In uno studio su 67 pazienti con malattia di Alzheimer, la supplementazione di L-metilfolato con vitamina B12 e N-acetilcisteina ha rallentato significativamente il deterioramento nel cervello. Il grado in cui questi composti interagiscono (e potenzialmente sinergizzano) tra loro non è ancora chiaro .
3) Gli inibitori della colinesterasi (ChI)
Gli inibitori della colinesterasi impediscono all’enzima colinesterasi di abbattere il neurotrasmettitore acetilcolina.,
In uno studio (DB-RCT) su 57 pazienti affetti da Alzheimer, la supplementazione di acido folico sembrava migliorare gli effetti della terapia con ChI. I pazienti trattati con acido folico e terapia con ChI sono migliorati significativamente nello svolgimento delle attività quotidiane e nel comportamento sociale rispetto ai pazienti trattati solo con terapia con ChI .
Questo effetto non è stato studiato specificamente con L-metilfolato.,
4) Donepezil
La supplementazione di acido folico insieme a Donepezil (usato per trattare la malattia di Alzheimer) e natrium diethyldithiocarbamate trihydrate (NDDCT) ha notevolmente migliorato i sintomi in quelli con demenza vascolare .
Gli effetti aumentati sono stati osservati nelle aree di apprendimento, memoria e disfunzione endoteliale .
Genetica del L-metilfolato (MTHFR)
L’enzima 5,10-metilenetetraidrofolato (MTHFR) è responsabile della conversione del folato o dell’acido folico in L-metilfolato., Le mutazioni nel gene responsabile della creazione di MTHFR portano a una diminuzione della produzione di L-metilfolato dai suoi precursori .
Gli esseri umani hanno due copie di ciascun gene e diverse forme dello stesso gene sono chiamate alleli.
Ci sono fino a 30 diversi tipi di mutazioni nel gene MTHFR. Fino al 60% degli americani porta almeno un allele con una mutazione nel gene MTHFR (eterozigote).
Una mutazione comune è chiamata C677T ed è prevalente fino al 10% dei bianchi e fino al 22% delle popolazioni ispaniche e mediterranee., Avere un allele con questa mutazione diminuisce l’attività MTHFR fino al 35%, mentre avere due alleli con questa mutazione (omozigote) diminuisce l’attività del 70%.
Un paziente maschio affetto da depressione, mania e disturbo ossessivo-compulsivo (OCD) è stato sottoposto a screening e trovato con una mutazione MTHFR C677T. I farmaci comuni sono stati provati e non sono riusciti a produrre risultati. Solo dopo la supplementazione di L-metilfolato il paziente maschio ha mostrato miglioramenti .
Un’altra mutazione comune chiamata A1298C riduce anche l’attività MTHFR ., Gli individui con due alleli con questa mutazione mostrano un’attività ridotta del 68% nell’enzima MTHFR .
I pazienti affetti da schizofrenia e disturbo bipolare hanno ancora più probabilità rispetto ai pazienti depressi di avere mutazioni MTHFR .
I ricercatori stanno studiando L-metilfolato come alternativa all’acido folico perché ha il potenziale per bypassare queste mutazioni MTHFR relativamente comuni e aumentare le reazioni di metilazione in tutto il corpo .
Le mutazioni nel gene FOLH1 possono anche causare una riduzione dei livelli di folato a causa di un ridotto assorbimento di folato nell’intestino .