Cellule presentanti l’antigene: potenziale di comprovati e nuovi attori nelle terapie immunitarie

Il sistema immunitario è costantemente confrontato con neoantigeni mutati e auto-, microbici e derivati dal tumore-così come altri antigeni “sconosciuti”-e deve distinguere tra sé o non sé., Queste molecole antigeniche (basate su proteine o lipidi) devono essere fagocitate, elaborate e/o presentate nelle rispettive molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) sulla superficie cellulare in forma riconoscibile per addestrare le cellule immunitarie come le cellule T effettrici, portando alla loro attivazione specifica. Questi “formatori” sono le cosiddette cellule presentanti l’antigene (APC), che possono essere suddivise in APC professionali (ad esempio, cellule dendritiche , cellule B e macrofagi) e non professionali (ad esempio, fibroblasti ed epatociti)., Mentre tutti nucleate cellule umane in grado di presentare frammenti peptidici delle proteine endogene utilizzando l’MHC di classe I percorso e visualizzare loro sulla superficie di cellule t CD8+ linfociti T citotossici , solo Apc professionali come DCs, macrofagi, cellule B e si caratterizzano per la capacità di presentare gli antigeni esogeni con MHC di classe II molecole e li presenti su MHC di classe II molecole CD4+ cellule T-helper (TH cellule), insieme con il necessario molecole di costimolazione, come CD86 e CD83 molecole ., Pertanto, la principale differenza tra APC professionali e non professionali è l’assenza di molecole MHC di classe II e costimulatory su APC non professionali. Recentemente, è stato descritto che i tre sottoinsiemi principali dei granulociti (neutrofili, eosinofili e basofili) sembrano anche essere in grado di presentare antigeni esogeni alle cellule TH ingenue tramite molecole MHC di classe II, il che ha portato al suggerimento che dovrebbero essere indicati come APC .,

Solo gli APC professionali forniscono tutti e tre i segnali (presentazione dell’antigene tramite molecole MHC, espressione di molecole costimulatorie e secrezione di citochine / chemochine) necessari per addestrare e attivare le cellule T per riconoscere, distruggere o tollerare le cellule che trasportano questi antigeni e quindi controllare le infezioni virali o la crescita delle cellule tumorali . Macrofagi e DCS interiorizzano agenti patogeni e detriti cellulari dalla fagocitosi, mentre le cellule B utilizzano il recettore delle cellule B per l’assorbimento dell’antigene., Gli antigeni vengono presentati alle cellule T insieme alle molecole costimulatorie necessarie per attivarsi, ottenere “licenza” per mediare la loro funzione (helper o citotossica) e produrre cellule di memoria.

I DCS sono più efficaci nel presentare antigeni tumorali e virali di origine intracellulare perché hanno la capacità di “cross-present” antigeni ., Sono stati descritti vari sottotipi DC in vari organi con diverse caratteristiche fenotipiche e funzionali che mediano la guarigione delle ferite, la proinfiammazione o l’attacco anti-infettivo o antitumorale e possono essere utilizzati per la profilazione immunitaria per monitorare il grado di attivazione o soppressione del sistema immunitario . Plasmacytoid o DCs tolerogenic speciale regolano le risposte delle cellule immunitarie innate ed adattabili e contribuiscono ad evitare le reazioni autoimmuni .,

I trattamenti basati su DC sono stati applicati per quasi tre decenni e finora sono stati testati più spesso in pazienti con melanoma maligno, cancro alla prostata, glioma maligno o carcinoma a cellule renali . I DCS sono stati applicati anche in combinazione con cellule killer indotte da citochine per trattare tumori gastrointestinali, cancro ai polmoni e cancro al seno, nonché neoplasie ematologiche . La loro efficacia clinica è stata notevolmente aumentata dopo che i metodi per la generazione, la coltivazione e la manipolazione per sfruttare il potenziale di attivazione immunitaria dei DCS erano stati migliorati ., I protocolli sono stati sostanzialmente migliorati rispetto all’ottimizzazione e alla standardizzazione per aumentare la resa cellulare, la riduzione del tempo di coltura, il processo di differenziazione e il carico dell’antigene. Recentemente, è stato descritto che la riprogrammazione di monociti con vettori lentivirali che esprimono fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF), interferone (IFN)-α, interleuchina (IL)-4 e antigeni porterà alla maturazione dei DCS e all’induzione di effetti immunitari autocrini e paracrini contro antigeni associati a virus o leucemia .,

Una specialità dei blasti leucemici mieloidi è la loro capacità di differenziarsi in “DCS leucemia-derivato” . Questi DCS possono essere generati ex vivo o utilizzati per il trasferimento adottivo a pazienti con leucemia. In alternativa, le esplosioni nel corpo possono essere convertite in DCS derivato dalla leucemia dopo il trattamento con farmaci approvati. Questa strategia ha successo indipendentemente dal sottotipo leucemico dei pazienti, dalla mutazione, dall’espressione MHC o dallo stato del trapianto.

I macrofagi, derivati dalle stesse cellule progenitrici dei DCS, esprimono molecole MHC di classe II e costimulatorie dopo l’attivazione da parte di IFN-γ., Inoltre circolano nel sangue ed entrano nei siti di infezioni o danni ai tessuti e hanno dimostrato di essere coinvolti nella presentazione incrociata degli antigeni . I macrofagi possono essere generati in vitro da monociti o cellule progenitrici CD34 in presenza di citochine come M-CSF e GM-CSF, ma è stata trovata una grande eterogeneità nell’origine e nelle funzioni specifiche del tessuto, rendendo più difficile la standardizzazione dei protocolli., Protocolli per la generazione di APC e macrofagi come prodotti off-the-shelf da cellule staminali pluripotenti indotte sono allo studio, e potrebbero aprire un nuovo campo per la generazione e la progettazione di macrofagi su larga scala da utilizzare per gli studi clinici .

Per superare le limitazioni alla generazione di APC convenzionali – specialmente per i pazienti oncologici, dove la funzionalità sia degli APC che delle cellule effettrici è compromessa – sono allo studio strategie alternative., Le cellule K562 ingegnerizzate MHC di classe I-carenti o gli APC artificiali paramagnetici basati su nanoparticelle (a) sono stati progettati per ottimizzare e controllare i segnali delle cellule T necessari per l’attivazione, l’espansione e la costimolazione tramite il complesso peptidico e i segnali costimulatori con antigene limitato dei leucociti umani . Questi strumenti rendono la generazione di APC economica, altamente riproducibile e scalabile e i prodotti a cellule T generati saranno in grado di generare risposte potenti e durature nei pazienti trattati ., È interessante notare che gli AAPC geneticamente modificati basati su K562 sono stati recentemente utilizzati come fonte inesauribile per l’espansione delle cellule T del recettore dell’antigene chimerico CD19-diretto (CAR), aprendo così nuove aree di applicazione dell’APC . Questo approccio è risultato essere meno incline alla variabilità nell’espansione delle cellule T CAR rispetto a un approccio standard basato sul tallone e ha portato a cellule T CAR con potenti risposte antitumorali in modelli preclinici di leucemia linfoblastica acuta e linfoma a cellule B.

La conoscenza della biologia degli APC, della loro funzione e regolazione e del loro ruolo in un contesto patologico (es.,, durante il corso di infezione, allergia, autoimmunità, rigetto del trapianto o processi immunologici tumorali) è indispensabile quando si utilizzano APC per applicazioni cliniche.,nd produzione in GMP (Good Manufacturing Practice), con condizioni ;

la Nostra comprensione dei meccanismi coinvolti nella elaborazione e presentazione dell’antigene sarà che porta ad un efficace e durevole risposte immunitarie umorali e cellulari e contribuirà alla progettazione di nuove strategie di vaccinazione contro microbica o obiettivi di tumore, la raffinatezza di monitoraggio del sistema immunitario, del blocco delle APC-mediata “overactivation” del sistema immunitario, e per lo sviluppo di interessanti e utili accessori per il miglioramento di nuove terapie a base di cellule.

Autore Contatti

Articolo / Pubblicazione dei Dettagli

Copyright / Dosaggio del Farmaco / Disclaimer

Copyright: Tutti i diritti riservati., Nessuna parte di questa pubblicazione può essere tradotta in altre lingue, riprodotta o utilizzata in qualsiasi forma o con qualsiasi mezzo, elettronico o meccanico, incluse fotocopie, registrazioni, microcopie o qualsiasi sistema di archiviazione e recupero di informazioni, senza il permesso scritto dell’editore.
Dosaggio del farmaco: Gli autori e l’editore hanno esercitato ogni sforzo per garantire che la selezione del farmaco e il dosaggio di cui al presente testo sono in accordo con le attuali raccomandazioni e la pratica al momento della pubblicazione., Tuttavia, in considerazione della ricerca in corso, dei cambiamenti nelle normative governative e del flusso costante di informazioni relative alla terapia farmacologica e alle reazioni ai farmaci, il lettore è invitato a controllare il foglietto illustrativo di ciascun farmaco per eventuali cambiamenti nelle indicazioni e nel dosaggio e per ulteriori avvertenze e precauzioni. Ciò è particolarmente importante quando l’agente raccomandato è un farmaco nuovo e/o raramente impiegato.
Disclaimer: Le dichiarazioni, le opinioni e i dati contenuti in questa pubblicazione sono esclusivamente quelli dei singoli autori e contributori e non degli editori e degli editori., La comparsa di pubblicità o / e riferimenti di prodotto nella pubblicazione non è una garanzia, approvazione o approvazione dei prodotti o servizi pubblicizzati o della loro efficacia, qualità o sicurezza. L’editore e l’editore declinano la responsabilità per qualsiasi danno a persone o cose derivante da idee, metodi, istruzioni o prodotti di cui al contenuto o agli annunci pubblicitari.