Embriologia dello sviluppo del testicolo
L’embriologia dello sviluppo del testicolo è fondamentale per comprendere le teorie più comuni che spiegano il criptorchidismo.
Poco dopo la gestazione di 6 settimane, il gene SRY che determina il testicolo sul cromosoma Y influenza direttamente la differenziazione della gonade indifferente in un testicolo. Le cellule germinali si trovano nella cresta germinale vicino al rene nel retroperitoneo., Circa 6-7 settimane di gestazione, le cellule di Sertoli sviluppano e secernono la sostanza inibitoria mülleriana (MIS; noto anche come ormone antimülleriano ), che porta alla regressione degli organi genitali femminili.
Circa 9 settimane di gestazione, le cellule di Leydig iniziano a produrre testosterone, che promuove lo sviluppo del dotto wolffiano in porzioni del tratto genitale maschile. Contemporaneamente, il testicolo si organizza come un organo distinto con i suoi distinti tubuli seminiferi circondati da vasi e incapsulati dalla tunica albuginea., A causa della crescita differenziale del feto, i testicoli si muovono nel bacino, vicino all’anello interno.
Il testicolo rimane in posizione retroperitoneale fino alla gestazione di 28 settimane, momento in cui inizia la discesa inguinale del testicolo. La maggior parte dei testicoli ha completato la loro discesa nello scroto entro 40 settimane di gestazione.,
le Teorie di fisiopatologia del criptorchidismo
Diverse possibili spiegazioni per la fisiopatologia del criptorchidismo sono stati proposti, tra cui gubernacular anomalie, ridotto intra-addominale pressioni, intrinseco del testicolo o dell’epididimo anomalie, ed endocrino anomalie, così come anomalie anatomiche (ad esempio, bande fibrose all’interno del canale inguinale o anormale disposizione dei cremasterico fibre muscolari).
Il gubernaculum testis è una struttura che attacca la parte inferiore della tunica vaginalis alla base dello scroto., Il gubernaculum è pensato per aiutare nella discesa testicolare allargando il canale inguinale e guidando il testicolo fino allo scroto. Di conseguenza, è stato suggerito che le anomalie in questo allegato possono contribuire al criptorchidismo.
Il criptorchidismo è comune nei pazienti con sindrome della pancia di prugna e in quelli con gastroschisi; entrambi sono associati a una diminuzione delle pressioni intra-addominali. Tuttavia, la teoria basata su pressioni ridotte non ha spiegato la maggior parte dei casi di criptorchidismo.,
Un’altra teoria della maldescenza testicolare è stata basata su anomalie testicolari o epididimali intrinseche. Diversi studi hanno dimostrato che l’epitelio germinale del testicolo maldesceso può essere istologicamente anormale. L’infertilità è associata al criptorchidismo e il rischio di infertilità aumenta con il grado di maldescenza.
Inoltre, circa il 23-86% dei testicoli maldescesi sono stati associati a qualche forma di anomalia epididimale., Gli studi hanno mostrato un aumento del grado di anomalie epididimali nel testicolo intra-addominale rispetto a casi lievi di criptorchidismo. Sharma et al hanno riportato un’incidenza dell ‘ 8% di dissociazione testicolare completa negli acquisti con criptorchidismo.
Le anomalie nell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadico sono state postulate come una possibile spiegazione per anomalie della discesa testicolare e dello sviluppo anormale delle cellule germinali. Gli studi endocrini animali e umani non hanno completamente chiarito la fisiopatologia della maldescenza testicolare., L’anomalia ormonale causale può essere trovata a diversi livelli. Che la condizione più spesso colpisce un lato indica che le anomalie endocrine possono essere parzialmente responsabili, ma non spiega completamente perché il testicolo non scende normalmente.
Ricerca in corso
I meccanismi molecolari con cui il testicolo appena determinato scende dalla sua posizione nell’addome posteriore nello scroto sono un processo complesso che probabilmente coinvolge più fattori genetici, ormonali, ambientali e stocastici., Sebbene una spiegazione completa non sia stata ancora chiarita, diverse osservazioni hanno suggerito che specifici loci genetici svolgono un ruolo importante nella normale discesa testicolare e nell’insorgenza di criptorchidismo.
I modelli per lo studio del criptorchidismo includono esperimenti su topi knockout. Mutanti omozigoti per la perdita di HOXA10 e HOXA11 presentano criptorchidismo. Entrambi i geni sono membri della famiglia dei geni homeobox, che sono altamente conservati durante l’evoluzione e che svolgono un ruolo critico nel posizionamento antero-posteriore nell’embrione in via di sviluppo., L’orchiopessi precoce salva i mutanti HOXA11 da uno stato sterile. I polimorfismi di HOXA10 sono stati trovati in popolazioni di criptorchidi umani, sebbene il loro significato funzionale non sia stato ancora stabilito.
In letteratura, molta attenzione è stata focalizzata sul fattore insulinlike 3 (INSL3) e il suo recettore, rich-leucine repeat-containing G protein-coupled receptor 8 (LGR8), noto anche come relaxin family peptide receptor 2 (RXFP2) o G-protein–coupled receptor affecting testes descent (GREAT)., I knockout omozigoti di INSL3 o LGR8 portano al fenotipo dei testicoli intra-addominali bilaterali. Come nel modello murino HOXA11, l’orchiopessia precoce dei topi INSL3-geneticamente carenti consente lo sviluppo della fertilità.
Sebbene alcuni abbiano suggerito che le mutazioni nel gene INSL3 potrebbero non svolgere un ruolo sostanziale nel criptorchidismo umano, una mutazione missense in INSL3 è stata trovata in un paziente con criptorchidismo; questa mutazione causa una sostituzione aminoacidica non conservativa., Non è stato ancora condotto uno studio di prova di principio per determinare se questa mutazione INSL3 porti al criptorchidismo.
Ayers et al, riferendo su una famiglia in cui quattro ragazzi avevano isolato il criptorchidismo bilaterale, hanno identificato una variante missense omozigote in RXFP2 in tutti e quattro i ragazzi affetti, con eterozigosi nei genitori. Non è stata trovata altra variante con un collegamento alla biologia dei testicoli. L’analisi funzionale ha dimostrato che la proteina variante aveva una scarsa espressione della superficie cellulare e non riusciva a legarsi INSL3., I risultati hanno sostenuto l’opinione che le varianti recessive in RXFP2 sono alla base del criptorchidismo familiare.
I polimorfismi LGR8 sono stati identificati sia in popolazioni umane criptorchide che sane. Una delle mutazioni del recettore riscontrate in un paziente criptorchide precludeva una risposta alla stimolazione del ligando in vitro.
Nella ricerca di una causa genetica del criptorchidismo, altre aree di messa a fuoco includono microdelezioni del cromosoma Y, aumento dell’attività dell’aromatasi e anomalie nel gene del tumore di Wilms (WT1).