Meccanismi del complemento: aderenza immunitaria e sistema CR1 degli eritrociti
Il componente del complemento 3 e il recettore per C3b sugli eritrociti sono importanti nell’elaborazione e nel trasporto di grandi complessi immuni12 (vedere Capitolo 13). L’incorporazione di componenti del complemento, in particolare C3b, modifica la solubilità dei grandi complessi immuni13,14 e media il legame dei complessi immuni agli eritrociti umani e di altri primati., Sebbene sia il fegato che la milza siano i principali siti di assorbimento del complesso immunitario, gli eritrociti nei primati12,15 e le piastrine nei roditori16,17 sono importanti per eliminare/elaborare i complessi immuni dalla circolazione. È noto da tempo che i grandi complessi immuni opsonizzati si legano agli eritrociti umani.18 Definita aderenza immunitaria, questa reazione ha dimostrato di partecipare alla gestione dei complessi immunitari circolanti nascenti nei primati.19
Gli eritrociti umani esprimono il recettore del complemento di tipo 1 (CR1), che consente il legame di complessi immuni che fissano il complemento., Il CR1 sugli eritrociti può essere concettualizzato come avente tre funzioni principali, che non si escludono a vicenda: buffering, trasporto ed elaborazione (vedere Figura 12-1). Il ruolo del buffer del complesso immunitario è stato suggerito per gli eritrociti perché i complessi immuni legati agli eritrociti non sono disponibili per la deposizione dei tessuti, ma i complessi non legati possono depositarsi nei tessuti., I complessi immuni legati sono trasportati al fegato o alla milza, dove FCYRS del fagocita del fisso-tessuto ed i ricevitori del complemento spogliano i complessi immuni dagli eritrociti, che poi ritornano alla circolazione per continuare questo processo, così svolgendo la funzione di trasporto. Infine, CR1 promuove la degradazione del C3b catturato su immunocomplessi, modificando così la loro successiva manipolazione.,
Il CR1 umano (il recettore del complemento per C3b / C4b e, in misura minore, iC3b) è una glicoproteina di membrana intrinseca a catena singola espressa su diverse cellule, inclusi eritrociti, granulociti, monociti e macrofagi (vedere Capitolo 13). Ci sono quattro alleli codominantly espressi di CR1, con pesi molecolari di 220.000, 250.000, 190.000 e 280.000 dalton (Da).Sono state descritte 20-23 differenze ereditarie e acquisite nell’espressione numerica di CR1 sugli eritrociti e associate a SLE.,24-28 Due alleli con espressione codominante determinano il numero di eritrociti CR1 in individui sani.27,29 Sebbene il numero di CR1 espresso sugli eritrociti sia basso rispetto a quello dei leucociti, circa il 90% del totale circolante di CR1 è sugli eritrociti, perché ci sono molti più eritrociti dei leucociti nella circolazione.30,31
Il legame degli immunocomplessi con CR1 avviene rapidamente in vivo e rappresenta il legame multivalente tra più molecole C3b sul complesso e cluster di CR1 sugli eritrociti.,19,32-35 Studi in vivo hanno dimostrato che gli immunocomplessi si legano preferenzialmente agli eritrociti circolanti che esprimono più cluster CR1 e che la capacità di ciascun eritrocita di legarsi è correlata alla densità della superficie cellulare CR1. Poiché il CR1 sugli eritrociti tende a raggrupparsi più di quello sui neutrofili a riposo, la maggior parte dei complessi immunitari che sono legati alle cellule circolanti sono legati agli eritrociti.,13,15,30,31,36-40 Una riduzione del numero di CR1 funzionali limita la capacità degli eritrociti di trasportare e tamponare immunocomplessi e studi in vivo hanno dimostrato che la somministrazione ripetuta di antigeni in esseri umani immunizzati e primati con formazione di complessi immunitari provoca una diminuzione dei livelli di eritrociti CR1.36,41 Studi con primati hanno suggerito che i complessi immunitari circolanti che non sono legati agli eritrociti sono più facilmente intrappolati nel microvasculature e possono essere recuperati nei polmoni e nei reni.,40,42 Presi insieme, questi risultati hanno evidenti implicazioni per le malattie mediate dal complesso immunitario.
Il sistema CR1 degli eritrociti può anche avere una seconda funzione fisiologica: fornire un meccanismo di elaborazione per gli immunocomplessi.43 Oltre ad essere un vettore per complessi immuni opsonizzati, CR1 ha una potente funzione inibitoria nella cascata del complemento, una funzione che può migliorare la clearance. Partecipa all’inattivazione di C3b e può alterare le dimensioni dei complessi, influenzando così la loro successiva manipolazione., In particolare, CR1 è un cofattore per il fattore I nella scissione di C3b in iC3b e poi in C3dg.44,45 Pertanto, il legame di immunocomplessi contenenti C3b all’eritrocita CR1 facilita la scissione proteolitica del C3b a iC3b e C3dg, che non si legano a CR1. Questa reazione è la base per la degradazione del complemento sui complessi immuni con il loro successivo rilascio dal recettore,46 e la sua velocità varia con le proprietà fisico-chimiche dei singoli complessi.47 Se il complesso immunitario può nuovamente attivare il complemento e legare C3b, può riconnettersi a CR1.,48 La frazione di immunocomplessi nel sangue intero legata agli eritrociti dipende da diversi processi dinamici: fissazione del complemento e cattura di C3b, legame degli eritrociti e degradazione di C3b e rilascio del complesso immunitario.