PURA MUÑOZ-CÁNOVES: Dedicato al lavoro
Il termine cellula staminale è stato coniato alla fine del XIX secolo per proporre la nozione di una cellula progenitrice comune per linee di sangue distinte1,2. L’esistenza di questo progenitore, chiamato cellula staminale ematopoietica (HSC), è stata finalmente dimostrata negli anni ‘ 603. La scoperta di HSCs ha portato al concetto di definizione di una cellula staminale come una cellula auto-rinnovante posizionata al vertice di una gerarchia, dando origine a una gamma di tipi di cellule completamente differenziati e specializzati alla fine dei rami della gerarchia., Questo tipo di cellula staminale adulta dedicata da allora è stato identificato in parecchi tessuti.
Un secondo chiaro esempio di popolazione di cellule staminali dedicate sono le cellule satellite del muscolo scheletro4. Ci sono molti paralleli tra queste celle e HSC. Entrambi risiedono in nicchie specializzate e protettive-HSCs nel midollo osseo e cellule satelliti in fasci di fibre muscolari (miofibre). La nicchia consente a entrambi i tipi di cellule di esistere in uno stato dormiente fino a quando necessario, dividendo il meno possibile per ridurre al minimo il rischio di accumulare mutazioni genetiche dannose., E, come gli HSC, le cellule satellite vengono attivate e si dividono in risposta al danno, successivamente auto-rinnovandosi e differenziandosi in miofibre appena rigenerate lungo un percorso unidirezionale e gerarchico5 (Fig. 1 bis).
Figura 1 / Cellule staminali professionali e facoltative. a, le cellule satelliti sono una popolazione (professionale) dedicata delle cellule staminali del muscolo. In condizioni normali (in omeostasi), le cellule satelliti sono dormienti (non mostrate)., In seguito al danno muscolare, le cellule staminali iniziano sia ad auto-rinnovarsi (freccia curva) che a dare origine ad una serie di progenie intermedie. La cascata di differenziazione termina con la formazione di cellule muscolari mature completamente differenziate chiamate miofibre, che contengono più nuclei. b, al contrario, il fegato non contiene cellule staminali professionali conosciute. Sotto l’omeostasi, le cellule progenitrici sia del tipo cellulare principale del fegato (epatociti) che delle cellule del dotto biliare mantengono le proprie popolazioni proliferando., In seguito al danno, questi progenitori unipotenti possono anche acquisire uno stato progenitore bi-potenziale (qui mostrato per la cellula del dotto), da cui possono auto-rinnovarsi e dare origine sia agli epatociti che alle cellule del dotto. Se un progenitore bi-potente esista nell’omeostasi deve ancora essere confermato (non mostrato).
Gli HSC sono stati identificati per la prima volta attraverso esperimenti che dimostravano che il midollo osseo poteva ripopolare il sistema sanguigno di topi il cui midollo era stato distrutto3., Allo stesso modo, studi di tracciamento cellulare ed esperimenti in cui le cellule satelliti sono state innestate nel muscolo danneggiato hanno dimostrato che la riparazione della miofibra comporta la partecipazione diretta delle cellule satelliti. Inoltre, i topi geneticamente impoveriti di cellule satelliti non hanno la capacità di formare nuove miofibre, confermando le cellule satelliti come vere cellule staminali adulte (recensite in ref. 5).
Ma sebbene i tentativi di trovare tali rari, le cellule staminali “professionali” abbiano avuto successo in alcuni tessuti, in altri, i processi simili alle cellule staminali possono essere più vari., In effetti, sta diventando chiaro che, in alcuni casi, la riparazione può comportare la regressione di cellule differenziate in uno stato meno differenziato da cui ripopolano il tessuto. Ciò è in netto contrasto con la situazione nel sangue e nel muscolo scheletrico; la dedifferenziazione di altri tipi di cellule di nicchia non può compensare la perdita di HSC o di cellule satellite 6,7.,
La mancanza di evidenti popolazioni fisiche di cellule staminali in alcuni tessuti ha spinto sfide sempre più stridenti alla definizione di cellule staminali adulte come entità discrete che seguono gerarchie unidirezionali e ha portato a richieste di enfasi sulle proprietà plastiche più diverse delle cellule staminali. Ma spostare l’attenzione dalle cellule staminali professionali rischia di negare i benefici dell’identificazione e della comprensione di queste popolazioni dedicate.,
La capacità di utilizzare cellule staminali professionali per esperimenti di innesto rende le cellule più facili da sfruttare per terapie ed esperimenti rispetto a popolazioni simili a cellule staminali più plastiche. In effetti, il trapianto di HSC è sempre più utilizzato per trattare una serie di malattie, tra cui il sangue, i disturbi metabolici e immunologici e alcuni cancri.8 I trapianti di cellule satellite sono uno strumento promettente per il trattamento delle malattie muscolari, in particolare quelle associate a un numero ridotto di cellule satellite e a una ridotta capacità rigenerativa, come i disturbi muscolari associati all’invecchiamento ed ereditari9., Nel bel mezzo delle chiamate per espandere la definizione di cellule staminali, dovremmo ricordare che popolazioni di cellule staminali dedicate, ancora sconosciute, potrebbero ancora attendere la scoperta. La loro identificazione potrebbe avere importanti implicazioni cliniche.
MERITXELL HUCH: Rigenerazione su chiamata
A differenza delle cellule staminali del sangue e del muscolo, che risiedono in nicchie protette, i tessuti epiteliali che si allineano o germogliano dai tubi del corpo sono spesso esposti a fattori di stress esterni o interni., Una gerarchia di ramificazione simile a HSC in cui un singolo progenitore si trova in cima a una linea diretta di discendenti sembra una soluzione evolutiva molto pericolosa per questo tipo di tessuto: la dipendenza da una singola cellula “master” metterebbe il tessuto a rischio di disintegrazione se quel tipo di cellula morisse. Un approccio alternativo che coinvolge gerarchie sovrapposte con due o più punti di ingresso sembra un mezzo più sicuro per risolvere il problema. Questa idea suggerisce che le cellule staminali facoltative, che possono agire come cellule staminali se necessario, ma non sempre lo fanno, devono esistere.,
Il dibattito sul fatto che il modello gerarchico simile all’HSC si adatti ad altri sistemi10 è stato influenzato dalla tendenza dei ricercatori a considerare la normale manutenzione degli organi (omeostasi) come equivalente alla rigenerazione e alla riparazione, nonostante le risposte cellulari intrinseche altamente divergenti coinvolte nei due fenomeni. La riparazione richiede spesso un più alto livello di proliferazione che fa l’omeostasi-quindi, le cellule staminali di fide dell’osso che possono mediare l’omeostasi non possono ripopolare sempre un tessuto danneggiato. È qui che entrano in gioco le cellule staminali facoltative.,
Un esempio di questo fenomeno può essere trovato nell’epitelio intestinale, che è altamente proliferativo sia nell’omeostasi che in seguito a lesioni. Una popolazione di cellule staminali dedicate mantiene questo tessuto in condizioni normali. Queste sono note come celle colonnari a base di cripta e si auto-rinnovano e si differenziano in diversi tipi di cellule11. Tuttavia, se il tessuto è danneggiato o la popolazione di cellule staminali impoverita, le cellule non proliferative che hanno iniziato a differenziarsi o sono addirittura completamente maturate possono tornare a uno stato simile alle cellule staminali per aiutare a ripopolare il tessuto11., Pertanto, la plasticità cellulare è la chiave per il mantenimento dell’intestino in diverse condizioni.
A differenza dell’intestino, la maggior parte dei tessuti subisce il turnover cellulare solo lentamente nella vita di tutti i giorni e mostra una maggiore capacità proliferativa che consente loro di riparare alcune (ma non tutte) strutture in seguito a lesioni. Tuttavia, alcuni tessuti che in genere hanno un basso turnover, tra cui il fegato e il polmone, possono rigenerarsi completamente dopo la lesione. Le cellule che consentono questa notevole risposta sono state ampiamente studiate e hanno fornito ulteriori esempi di cellule staminali facoltative.,
Il polmone, come l’intestino, ha una popolazione di vere cellule staminali ‘HSC-like’ che mantengono le vie aeree per mezzo di omeostasi. A seguito di lesioni, cellule differenziate mature chiamate cellule club possono dedifferenziare e comportarsi come cellule staminali facoltative12,13. Al contrario, l’esistenza di qualsiasi cellula staminale dedicata nel fegato deve ancora essere confermata. Durante l’omeostasi, due tipi di cellule epatiche, epatociti e cellule duttali, sembrano mantenere i rispettivi tipi di cellule attraverso la proliferazione., Ma dopo il danno, almeno in zebrafish14 e mice15, le cellule staminali facoltative derivano da cellule differenziate chiamate colangiociti. Nei topi, i colangiociti ritornano ad uno stato bi-potente simile alle cellule staminali che facilita la rigenerazione sia degli epatociti che delle cellule duttale15 (Fig. 1 ter).
Questi tre esempi evidenziano i modi in cui diversi organi hanno risolto problemi simili., Ciò porta alla mente le pressioni di selezione naturale che portano diversi gruppi di animali a raggiungere varie soluzioni alle sfide comuni dell’habitat — sviluppando diverse strategie per combattere il freddo estremo ai poli, per esempio. Si è tentati di ipotizzare che la battaglia per mantenere i tessuti in un ambiente esigente che comporta un turnover costante e l’esposizione a danni ha portato all’esistenza di una serie di strategie di back-up attraverso le quali le cellule staminali facoltative aiutano a garantire l’integrità dei tessuti., Una definizione di cellule staminali che comprenda l’esistenza dell’intera gamma di questi tipi di cellule plastiche è essenziale se vogliamo capire veramente la natura della rigenerazione.