Abstract: La fibrosi del midollo osseo (BMF) è un reperto istologico in una vasta gamma di malattie, tra cui neoplasie, disturbi endocrini, malattie autoimmuni e infezioni. La mielofibrosi autoimmune (AIMF) è un’eziologia non comune della BMF; può essere secondaria a una malattia autoimmune definita, o può essere primaria in assenza di una malattia autoimmune diagnosticata clinicamente ma la presenza di evidenza sierologica di autoanticorpi., Distinguere tra mielofibrosi primaria (PMF) e AIMF non neoplastica è della massima importanza perché la prognosi e le opzioni terapeutiche sono diverse. Questa distinzione, tuttavia, può essere complicata dalla sovrapposizione dei risultati nelle entità della malattia 2. Qui, utilizzando il caso di un paziente con BMF nell’ambito della porpora trombocitopenica idiopatica e dell’anemia emolitica autoimmune, presentiamo un approccio sistematico alla distinzione tra PMF e AIMF.,
Introduzione
La fibrosi del midollo osseo (BMF) può derivare da un’ampia gamma di condizioni, che vanno dalle neoplasie alle entità non neoplastiche come infezioni, disturbi endocrini e malattie autoimmuni (Tabella 1).1 La BMF è comunemente osservata nell’ambito di neoplasie ematologiche, tra cui neoplasie mieloproliferative (MPNs), sindrome mielodisplastica (MDS), malattie dei mastociti e raramente nei disturbi linfoproliferativi. La causa più comune di BMF è la mielofibrosi primaria (PMF).,2,3 È importante notare, tuttavia, che la BMF è stata anche associata all ‘ uso clinico di agonisti del recettore della trombopoietina.4
La mielofibrosi autoimmune (AIMF) è un’eziologia non comune della BMF ed è più spesso accompagnata da altre malattie autoimmuni, come il lupus eritematoso sistemico e l’artrite reumatoide. Quando la BMF è associata a una malattia autoimmune definita, viene definita AIMF secondaria.5 Tuttavia, in assenza di una malattia autoimmune primaria che guida BMF, ma la presenza di evidenza sierologica di autoimmunità, è definito AIMF primario., L’AIMF primario è spesso associato a condizioni ematologiche benigne, come l’anemia emolitica autoimmune, la porpora trombocitopenica idiopatica (ITP) e la sindrome di Evans.6 Studi hanno dimostrato che fino al 40% dei pazienti con ITP ha BMF, con la maggior parte che dimostra una fibrosi minima della reticolina.7,8
È imperativo differenziare AIMF da PMF perché il decorso clinico, l’implicazione prognostica e le opzioni di trattamento sono molto diverse., La capacità di distinguere tra le entità della malattia 2 è spesso complicata dalla sovrapposizione di caratteristiche patologiche e dal fatto che le anomalie autoimmuni, come la presenza di sierologie autoimmuni, possono essere identificate in entrambe le entità.,9 Cytokine-dipendente meccanismi di auto BMF sia AIMF e PMF, tuttavia, la principale fonte di citochine—tra cui il fattore di crescita trasformante beta (TGF-β), l’interferone gamma (IFN-γ), interleuchina 8 (IL-8), IL-2, IL-17, e lipocalina-2 (LCN2)—probabilmente è diverso, con citochine derivate da aggregati linfoidi guida AIMF e quelli derivati da megacariociti e piastrine di mediazione fibrosi a PMF.1,10-12 In definitiva, la clonalità è una caratteristica distintiva del PMF e una mutazione del driver (JAK2, MPL o CALR) si trova nel 90% dei casi.,13,14
I criteri morfologici che favoriscono AIMF piuttosto che PMF, come proposto da Vergara-Lluri e colleghi, sono i seguenti:
1. Rarità o assenza di una reazione leucoeritroblastica nel sangue periferico, inclusa assenza di cellule a goccia, globuli rossi nucleati (RBC)e esplosioni;
2. Assenza di eosinofilia periferica o basofilia;
3. Grado lieve di BMF (di solito MF1);
4. Assenza di osteosclerosi e alterazioni ossee;
5., Presenza di midollo ipercellulare caratterizzata da iperplasia eritroide e megacariocitica (vs iperplasia granulocitica in PMF);
5. Presenza di aggregati linfoidi; e
6. Assenza di caratteristiche displastiche in uno qualsiasi dei lignaggi, in particolare i megacariociti.15
Questi criteri distinguono AIMF da PMF; tuttavia, la distinzione può rimanere nebulosa quando non tutti i criteri sono soddisfatti., In questi scenari, è fondamentale considerare l’intero quadro clinico nel contesto, compresa la presentazione clinica, la linea temporale del decorso della malattia, i risultati della valutazione degli autoanticorpi, i risultati patologici del midollo osseo e i risultati degli studi cromosomici/genetici. Qui, presentiamo un caso di presunto AIMF con anemia emolitica autoimmune-mediata associata e ITP per esemplificare il processo di distinzione tra PMF e AIMF.
Caso
Presentazione clinica
Un uomo di 57 anni si è presentato alla nostra clinica per una consultazione riguardante la trombocitopenia cronica., Era stato trovato per avere una conta piastrinica di 10.000/µL 15 anni prima, ma non ha perseguito una valutazione. E ‘ stato perso per il follow-up, senza complicazioni emorragiche. Dopo 10 anni, l’ipotiroidismo è stato diagnosticato e levotiroxina iniziato. Era ancora trombocitopenico in questo momento ed è stata data una diagnosi di ITP; nessun trattamento è stato avviato. Diversi mesi fa, ha presentato al suo ematologo locale con lamentele di dispnea, vertigini, vertigini, gonfiore alla caviglia e lividi facili. Non sono stati riportati sintomi costituzionali. È stato trovato per avere un livello di emoglobina di 6.,8 g / dL e una conta piastrinica di 1000 / µL, con un normale numero di globuli bianchi e differenziale. Ha ricevuto una trasfusione di globuli rossi e piastrine imballati, che ha portato alla risoluzione dei suoi sintomi presentanti.
Valutazione di laboratorio
Il paziente è stato valutato per l’evidenza di malattia ematologica e malattia reumatologica; i risultati di laboratorio pertinenti sono riportati nella Tabella 2.,
Patologia
La revisione manuale dello striscio periferico non ha rivelato alcuna evidenza di leucoeritroblastosi (globuli rossi nucleati, cellule granulocitiche immature) e nessuna evidenza di agglutinazione, rouleaux o policromasia. Una procedura di aspirazione del midollo osseo ha prodotto un risultato a secco. Il campione bioptico ha mostrato midollo ipercellulare (90%) con emopoiesi trilineare e piena maturazione; è stato anche osservato un aumento sproporzionato dei megacariociti atipici osservati singolarmente e in cluster, con pleomorfismo caratterizzato da nuclei ipolobati e focalmente iperlobati., Diversi piccoli aggregati linfocitari contenevano linfociti T CD3 + e linfociti B CD20+. Non c’era evidenza di displasia o eccesso di plasmacellule. La colorazione della reticolina ha mostrato fibrosi della reticolina da moderata a marcata (MF2-3/3) e la colorazione tricromatica è risultata negativa per la fibrosi del collagene.
Valutazione per mielofibrosi primaria
Il workup per una neoplasia mieloproliferativa era in gran parte insignificante. La dimensione della milza era normale mediante tomografia computerizzata assiale. La citogenetica del sangue periferico ha mostrato un cariotipo normale., Il sequenziamento di nuova generazione di 44 geni mieloidi rilevanti nelle sue cellule del sangue periferico ha rivelato una mutazione GATA2 di significato sconosciuto con una frequenza allele variante del 49%, suggerendo l’origine germinale. JAK2, MPL e CALR erano di tipo selvaggio.
Decorso clinico
Il paziente è stato sottoposto a uno studio di prednisone a 20 mg al giorno per la presunta AIMF. Dopo 1 mese di trattamento, la conta delle cellule anemiche e trombocitopeniche era tornata a valori quasi normali. Il prednisone è stato affusolato e il paziente sarà seguito per garantire la durata della sua risposta ematologica.,
Discussione
L’AIMF è un’entità distinta caratterizzata da BMF diffuso, con caratteristiche morfologiche e cliniche riconoscibili distinte da quelle del PMF. Ancora più importante, AIMF è una condizione benigna con una buona prognosi. La BMF viene spesso scoperta durante una valutazione di citopenie inspiegabili. È di particolare importanza determinare l’eziologia della BMF perché la diagnosi detta la prognosi e influenza il piano terapeutico. Il PMF è un MPN BCR-ABL1–negativo associato a un decorso clinico progressivo e a una prognosi infausta nella maggior parte dei pazienti., La sopravvivenza mediana dei pazienti con PMF e malattia ad alto rischio secondo il sistema di punteggio prognostico internazionale (IPSS) è inferiore a 2 anni e il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) è l’unica opzione curativa.16,17 AIMF, d’altra parte, ha una prognosi favorevole, con citopenie che tipicamente rispondono a un breve ciclo di corticosteroidi.18 Il caso qui presentato evidenzia il processo di distinzione tra PMF e AIMF, con caratteristiche distintive chiave elencate nella Tabella 3.,
Si ritiene che le citochine come TGF-β, il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), IFN-γ, IL-8, IL-2, IL-17 e LCN2, nonché la potenziale attivazione del sistema del complemento, agiscano di concerto per promuovere la deposizione fibrotica, ma sono state studiate principalmente in un modello PMF.19 In definitiva, l’ambiente proinfiammatorio / profibrogeno stimola i fibroblasti non clonali a produrre quantità eccessive di matrice extracellulare composta da proteoglicani, tra cui laminine, collageni e eparina solfato, con conseguente sviluppo di fibrosi., Nel PMF, si pensa che il clone maligno guidi questo processo attraverso la segnalazione JAK-STAT patologica che promuove il rilascio di citochine infiammatorie e fibrogene dai megacariociti. Il meccanismo con cui il rilascio di citochine è stimolato in AIMF non è ben compreso, ma si ritiene che sia dovuto all’attivazione aberrante dei linfociti CD8+.1,12,20-22
Una reazione leucoeritroblastica nel sangue periferico, caratterizzata da forme a goccia, globuli rossi nucleati e esplosioni circolanti, è una caratteristica classica del PMF. In una serie di casi di AIMF, solo 1 dei 26 pazienti ha mostrato una reazione leucoeritroblastica.,15 La maggior parte dei casi di AIMF mostra midollo ipercellulare con iperplasia eritroide e/o iperplasia megacariocitica. L’iperplasia granulocitica è meno comune ma frequentemente osservata nel PMF. Sebbene l’emopoiesi intrasinusoidale si trovi in quasi tutti i casi di AIMF, è meno profonda di quella osservata nel PMF. La maggior parte dei casi di AIMF mostra fibrosi reticolina lieve (MF1), con un piccolo numero di casi (~10%) che ospitano fibrosi da moderata a marcata (MF2/3)., L’infiltrazione linfocitica con una miscela di linfociti CD3+ e CD20+ è osservata praticamente in tutti i casi di AIMF, principalmente sotto forma di aggregati linfoidi a cellule T non paratrabecolari. L’assenza di megacariociti atipici è probabilmente il criterio più importante che aiuta a distinguere tra AIMF e PMF; megacariociti atipici di forma bizzarra con ipercromasia e formazione di cluster stretti sono caratteristiche patognomoniche del PMF. AIMF primario e secondario hanno le stesse caratteristiche morfologiche.,5,6,10,15,23
La distinzione tra una diagnosi di PMF e una di AIMF è resa difficile principalmente da 2 fattori: (1) sottili differenze nella morfologia del midollo osseo e (2) la possibile presenza di autoanticorpi nel PMF. Secondo la classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, una diagnosi di PMF richiede la presenza di proliferazione megacariocitica e atipia, accompagnata da reticolina e/o fibrosi di collagene da moderata a marcata.24 Naturalmente, la patologia del midollo osseo da sola non indica chiaramente la diagnosi in molti casi., Nel nostro paziente, ad esempio, una significativa fibrosi reticolinica potrebbe suggerire una diagnosi, mentre l’infiltrazione linfocitaria supporterebbe una diagnosi di AIMF e l’atipia megacariocitica supporterebbe una diagnosi di PMF. La sovrapposizione delle caratteristiche patologiche di PMF e AIMF è stata riportata all’interno di analisi retrospettive di pazienti con diagnosi di AIMF. Queste caratteristiche patologiche mancano di coerenza tra i pazienti e spesso non è possibile soddisfare l’insieme completo di criteri diagnostici.,6,10,15,18
Il secondo fattore diagnostico confondente è l’alta prevalenza di fenomeni autoimmuni associati al PMF. Sebbene la presenza di una malattia autoimmune associata o evidenza sierologica di autoanticorpi è attesa in AIMF, in genere documentata da un anticorpo antinucleare positivo, fattore reumatoide, o risultato diretto antiglobulina, nessuna di queste sierologie è specifico per AIMF.,18 In uno studio svedese che ha confrontato 11.039 pazienti con MPN con 43.550 controlli corrispondenti, i pazienti con una malattia autoimmune definita esistente avevano un rischio aumentato del 20% per lo sviluppo di una MPN. Le malattie autoimmuni associate a questo aumento del rischio erano ITP, malattia di Crohn, polimialgia reumatica, arterite a cellule giganti, sindrome di Reiter e anemia aplastica. La relazione tra malattie autoimmuni e MPNs, tuttavia, rimane poco chiara e probabilmente è coinvolta una varietà di fattori., Un’ipotesi è che l’infiammazione associata alla malattia autoimmune guidi la trasformazione neoplastica. In alternativa, la sovrapposizione tra malattia autoimmune e MPNs può essere attribuita a una sovrapposizione tra suscettibilità genetica e ambientale. Inoltre, è possibile che i trattamenti per le malattie autoimmuni, compresi gli agenti antinfiammatori e immunosoppressivi, alterino l’ambiente cellulare del midollo osseo, che a sua volta innesca lo sviluppo di MPNs.25
Inoltre, gli autoanticorpi sono spesso rilevati in pazienti con PMF., In uno studio su 100 pazienti con PMF, post-policitemia vera MF (PPV–MF) o trombocitemia post-essenziale MF (PET-MF), il 45% ha avuto un risultato positivo su un test antiglobulinico diretto e il 15% aveva anticorpi antiaggreganti piastrinici rilevabili. Un risultato positivo del test antiglobulinico diretto non è correlato al livello di emoglobina o alla dipendenza da trasfusioni. Allo stesso modo, la presenza di anticorpi antiaggreganti piastrinici non è correlata con una bassa conta piastrinica. I risultati positivi della sierologia autoimmune non sono stati trovati associati al grado di BMF o alla categoria di rischio.,11
A causa dell’incapacità in alcuni casi di distinguere chiaramente tra PMF e AIMF sulla base delle caratteristiche patologiche e dei soli test anticorpali, è particolarmente importante valutare il quadro clinico completo. Le presentazioni sono molto diverse nelle 2 entità. Entrambi frequentemente presenti con citopenie; tuttavia, i pazienti che hanno PMF generalmente presenti con un carico di sintomo molto maggiore, compresi i sintomi costituzionali, e frequentemente con affaticamento debilitante e dolore osseo diffuso.,26 Pazienti che hanno AIMF hanno spesso una sintomatologia minima, che può essere una conseguenza diretta dell’anemia quando presente. Splenomegalia può anche essere un fattore distintivo. Uno studio ha mostrato che oltre il 60% dei pazienti con PMF aveva una milza palpabile più di 6 cm sotto il margine costale sinistro.27 Un altro rapporto ha stimato che il 10% dei pazienti con PMF ha splenomegalia sintomatica alla diagnosi e che il 50% lo acquisisce in un periodo di 4 anni.28 Al contrario, la splenomegalia è raramente una caratteristica clinica di AIMF e, quando presente, è solitamente minima e asintomatica.,10
Sebbene i risultati patologici del midollo osseo non siano sempre interamente diagnostici per il PMF, le manifestazioni del sangue periferico di solito supportano il processo mieloftisico del PMF. Leucoeritroblastosi del sangue periferico, così come i globuli rossi a goccia (dacrociti), poikilocitosi, eosinofilia e basofilia, sono risultati classici in PMF e in genere non sono presenti in AIMF.23
La clonalità è un importante fattore distintivo tra PMF e AIMF., Nel 1967, è stato trovato che PMF così come gli altri MPNs derivano da una singola cellula staminale progenitrice ematopoietica che è in grado di dare origine a una popolazione clonale di cellule malate con un vantaggio proliferativo rispetto alle cellule normali. Questa emopoiesi clonale aberrante compromette la normale emopoiesi policlonale e alla fine porta a uno stato di insufficienza del midollo osseo.29 Nell’ultimo decennio, è stato rivelato che le mutazioni in 3 geni driver (JAK2, CALR e MPL) si trovano nel 90% dei casi di PMF.,30 Ulteriori mutazioni nei geni regolatori epigenetici, come ASXL1, TET2 e DNMT3A, sono associate al PMF e sono state implicate nell’evoluzione clonale e nella progressione della malattia.31 Una mutazione del conducente non viene rilevata in meno del 10% dei casi di PMF e le mutazioni subclonali non sono osservate in circa il 20%, il che può rappresentare una sfida nella differenziazione tra PMF e AIMF.13,14,32
In definitiva, la risposta al trattamento può spesso aiutare il clinico a decifrare la causa sottostante del BMF. Le citopenie associate all’AIMF rispondono frequentemente a un breve ciclo di corticosteroidi., In una revisione di 32 pazienti con AIMF, le citopenie di 29 hanno risposto al trattamento e un terzo ha avuto una risposta entro sole 2 settimane dopo aver ricevuto la terapia con corticosteroidi. Per quei pazienti che non hanno avuto risposta o una risposta minima, un’altra terapia immunosoppressiva, come immunoglobulina endovenosa, azatioprina o ciclofosfamide, è stata efficace.5 Tipicamente, né le citopenie né i sintomi sistemici del PMF vengono corretti con la terapia con corticosteroidi., L’unico trattamento per PMF attualmente approvato dalla US Food and Drug Administration è l’inibitore JAK ruxolitinib (Jakafi, Incyte), che offre un beneficio significativo nell’alleviare i sintomi e ridurre le dimensioni della milza. Tuttavia, questo beneficio è compensato dal potenziale peggioramento delle citopenie.
Nell ‘ AIMF, la terapia con corticosteroidi e altri immunosoppressori spesso determina una regressione del BMF. Nella descrizione originale di AIMF, le citopenie di 6 su 7 pazienti trattati si sono normalizzate completamente entro 1 – 3 mesi dopo l’inizio di prednisone ad una dose iniziale di 1 mg/kg., Tutti i pazienti con una risposta clinica hanno mostrato una diminuzione della BMF; tuttavia, non tutti hanno avuto una risoluzione completa della loro BMF, indicando che gli effetti microambientali del midollo osseo della sola fibrosi non erano responsabili delle citopenie osservate.10 La terapia con corticosteroidi nel PMF non determina in modo affidabile una regressione del BMF e, ad eccezione dell’HSCT, la maggior parte delle terapie—incluso ruxolitinib—non affronta efficacemente questo risultato patologico.,Nello studio COMFORT-II (Controlled Myelofibrosis Study With Oral Janus-associated Chinase Inhibitor Treatment-II), che ha valutato ruxolitinib vs best available therapy in patients with MF, nessun effetto di ruxolitinib sull’istopatologia del midollo osseo è stato osservato alla valutazione iniziale.34 Studi successivi hanno mostrato una modesta riduzione della BMF in un piccolo sottogruppo di pazienti dopo 2 anni di trattamento con ruxolitinib.35,36 HSCT in pazienti con MF associato a MPN può portare alla completa risoluzione della BMF entro 6 mesi dal trapianto., Su 57 pazienti con PMF, PPV-MF o PET-MF, MF0/1 è stato raggiunto al giorno 30 dopo attecchimento nel 21% e al giorno 100 dopo attecchimento nel 54%. La risoluzione della BMF è correlata con tassi di sopravvivenza globale migliorati a 5 anni del 96% nei pazienti con MF0/1 e del 57% nei pazienti con MF2/3 al giorno 100 dopo attecchimento.37
Di particolare interesse è lo sviluppo di terapie antifibrotiche per la BMF associata a MPN (Tabella 4). Diversi agenti valutati negli studi clinici includono quanto segue: pirfenidone (Esbriet, Genentech), PRM-151, inibitori TGF-β e inibitori della lisil ossidasi–like 2 (LOXL2)., Pirfenidone, un agente antifibrotico utilizzato per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica, ha dimostrato di inibire la proliferazione dei fibroblasti, prevenendo la deposizione di proteine della matrice extracellulare e modulando l’attività delle citochine.38 Pirfenidone modula specificamente l’attività delle citochine alla base del PMF, tra cui TGF-β, PDGF e fattore di necrosi tumorale alfa e quindi sembra essere un potenziale candidato per il trattamento del PMF. Tuttavia, uno studio di fase 2 con pirfenidone nel PMF non ha mostrato alcuna significativa attività biologica o clinica.,39
PRM-151, una forma ricombinante di pentraxina umana 2-un regolatore della riparazione tissutale attraverso la promozione della differenziazione dei macrofagi-ha dimostrato di prevenire e invertire la BMF nei modelli preclinici.40 È attualmente in fase di valutazione in uno studio multicentrico di fase 2 a più bracci su pazienti con PMF. L’analisi a lungo termine di PRM-151 a 72 settimane ha dimostrato di avere efficacia nel ridurre il BMF di almeno 1 grado, alleviando anemia e trombocitopenia in un sottoinsieme di pazienti trattati e riducendo le dimensioni della milza e diminuendo il carico dei sintomi in una percentuale di pazienti (NCT01981850).,41 I risultati suggeriscono che questo nuovo agente antifibrotico può ridurre l’effetto dirompente del BMF, con conseguente risultati clinici significativi.
La citochina TGF-β ha 3 isoforme, con TGF-β1 che sembra essere il mediatore più attivo nella patogenesi del BMF. TGF-β1 è secreto principalmente da megacariociti e piastrine, nonché da altre cellule del midollo osseo, e attraverso l’impegno del recettore affine, attiva la via di segnalazione SMAD che regola la trascrizione dei geni TGF-β–dipendenti. Attraverso questa via, TGF-β1 promuove BMF inducendo la deposizione della matrice extracellulare., Realizza questo aumentando la produzione di collagene e proteoglicani e diminuendo la degradazione della matrice attraverso l’inibizione delle metalloproteinasi della matrice.42 Nel PMF, la segnalazione TGF-β ha dimostrato di favorire l’emopoiesi clonale maligna rispetto alla normale emopoiesi policlonale e gli inibitori di questa via possono alleviare gli effetti repressivi di TGF-β sull’emopoiesi normale.43 Uno studio abbreviato di fase 1 di fresolimumab, un anticorpo monoclonale anti–TGF-β, in PMF ha mostrato la fattibilità dell’approccio anti–TGF-β., Nei 3 pazienti trattati con fresolimumab non sono state osservate tossicità limitanti la dose. Per un singolo paziente, il miglioramento dell’anemia era sufficiente per raggiungere l’indipendenza trasfusionale. Tuttavia, il trattamento con fresolimumab non è stato associato ad una diminuzione della cellularità o della fibrosi del midollo osseo in questo piccolo studio.Anche gli inibitori di LOXL2, come l’anticorpo monoclonale simtuzumab, sono stati valutati in studi prospettici. Le lisil ossidasi incrociano le proteine della matrice extracellulare elastina e collagene e sono quindi essenziali per la produzione e il turnover del tessuto connettivo., Le lisil ossidasi hanno dimostrato di essere sovraespresse nel PMF e quindi sembravano essere un bersaglio terapeutico praticabile.Tuttavia, in uno studio di fase 2 con simtuzumab da solo o in associazione con ruxolitinib in pazienti con PMF, PPV-MF o PET-MF, non sono stati osservati benefici clinici o una riduzione consistente della BMF a 24 settimane di trattamento.46
AIMF e PMF sono entità distinte, ma la sovrapposizione nel midollo osseo e nelle caratteristiche cliniche può rappresentare una sfida diagnostica per il clinico., È essenziale considerare la presentazione clinica oltre al laboratorio, alla patologia e ai risultati molecolari per distinguere tra queste 2 diagnosi disparate. È indispensabile una stretta collaborazione tra medico ed ematopatologo. A causa del decorso clinico più favorevole dell’AIMF e della sua reattività ai corticosteroidi, identificare questa causa meno comune di BMF ha implicazioni significative per il trattamento e l’esito.
Informazioni
Gli autori non hanno informazioni da segnalare.
1. Kuter DJ, Bain B, Mufti G, Bagg A, Hasserjian RP., Fibrosi del midollo osseo: fisiopatologia e significato clinico dell’aumento delle fibre stromali del midollo osseo. Br J Ematolo. 2007;139(3):351-362.
2. Il suo nome deriva dal greco Fu B B Sar Sar Sar Sar Sar et et et.et et et et et et et et et et et. La fibrosi del midollo osseo nei pazienti con sindromi mielodisplastiche primarie ha valore prognostico utilizzando le terapie attuali e nuovi sistemi di stratificazione del rischio. Mod Pathol. 2014;27(5):681-689.
3. Il suo nome deriva dal greco antico. Malattia linfoproliferativa associata alla mielofibrosi: studio retrospettivo di 16 casi e revisione della letteratura. Adv Hematol. doi:10.1155/2009/179847.
5., Koduri PR, Parvez M, Kaza S, Vanajakshi S. Mielofibrosi autoimmune nel lupus eritematoso sistemico relazione di due casi e revisione della letteratura. Indiano J Hematol Trasfus sangue. 2016;32(3):368-373.
7. MSup MS, Jensen AO, Engebjerg MC, et al. Reticolina del midollo osseo e contenuto di collagene in pazienti con porpora trombocitopenica immunitaria cronica adulta: uno studio nazionale danese. Am J Hematol. 2010;85(12):930-934.
8. Rizvi H, Butler T, Calaminici M, et al., United Kingdom immune thrombocytopenia registry: retrospective evaluation of bone marrow fibrosis in adult patients with primary immune thrombocytopenia and correlation with clinical findings. Br J Ematolo. 2015;169(4):590-594.
11. Barcellini W, Iurlo A, Radice T, et al. Aumento della prevalenza dei fenomeni autoimmuni nella mielofibrosi: relazione con caratteristiche cliniche e morfologiche e con pattern di citochine immunoregolatorie. Leuk Res. 2013;37(11):1509-1515.
16. de Melo Campos P. Mielofibrosi primaria: opzioni terapeutiche attuali. Rev Bras Hematol Hemoter., 2016;38(3):257-263.
19. Hasselbalch HC. Il ruolo delle citochine nell’inizio e nella progressione della mielofibrosi. Citochine Growth Factor Rev. 2013;24(2):133-145.
22. Gleitz HFE, Kramann R, Schneider RK. Comprendere le dinamiche cellulari e molecolari deregolamentate nella nicchia delle cellule staminali ematopoietiche per sviluppare nuove terapie per la fibrosi del midollo osseo. J Pathol. 2018;245(2):138-146.
24. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. La revisione 2016 alla classificazione dell’Organizzazione mondiale della Sanità delle neoplasie mieloidi e della leucemia acuta. Sangue. 2016;127(20):2391-2405.
26., Il suo nome deriva dal greco antico, “Kay”, “Kay”, “Kay”, “Kay”, “Kay”, “Kay”, “Kay”. Carico dei sintomi e splenomegalia nei pazienti con mielofibrosi negli Stati Uniti: una revisione retrospettiva della cartella clinica. Cancro Med. 2013;2(6):889-898.
27. Varki A, Lottenberg R, Griffith R, Reinhard E. La sindrome della mielofibrosi idiopatica. Una revisione clinicopatologica con enfasi sulle variabili prognostiche che predicono la sopravvivenza. Medicina (Baltimora). 1983;62(6):353-371.
28. Randhawa J, Ostojic A, Vrhovac R, Atallah E, Verstovsek S., Splenomegalia nella mielofibrosi – nuove opzioni per la terapia e il potenziale terapeutico degli inibitori della Janus chinasi 2. Hematol Oncol. 2012;5:43.
29. Tefferi A. La storia delle malattie mieloproliferative: prima e dopo Dameshek. Leucemia. 2008;22(1):3-13.
30. Alshemmari SH, Rajan R, Emadi A. Patogenesi molecolare e significato clinico delle mutazioni driver nella mielofibrosi primaria: una recensione. Med Princ Pract. 2016;25(6):501-509.
31. Canzone J, Hussaini M, Zhang H, et al., Confronto dei profili mutazionali di mielofibrosi primaria, policitemia vera e trombocitosi essenziale. Sono J Clin Pathol. 2017;147(5):444-452.
36. Kvasnicka HM, Thiele J, Bueso-Ramos CE, et al. Effetti di cinque anni di terapia con ruxolitinib sulla morfologia del midollo osseo in pazienti con mielofibrosi e confronto con la migliore terapia disponibile . Sangue. 2013;122 (21) (suppl).
37. Kröger N, Zabelina T, Alchalby H, et al. La dinamica della regressione della fibrosi del midollo osseo predice la sopravvivenza dopo il trapianto di cellule staminali allogeniche per la mielofibrosi. Trapianto di midollo osseo Biol., 2014;20(6):812-815.
42. Agarwal A, Morrone K, Bartenstein M, Zhao ZJ, Verma A, Goel S. Fibrosi del midollo osseo nella mielofibrosi primaria: meccanismi patogeni e ruolo del TGF-β. Stem Cell Investig. 2016;3:5.
46. Verstovsek S, Savona MR, Mesa RA, et al. Uno studio di fase 2 di simtuzumab in pazienti con mielofibrosi primaria, post-policitemia vera o post-trombocitemia essenziale. Br J Ematolo. 2017;176(6):939-949.