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L’encefalite autoimmune è un’entità clinica emergente e unica che causa gravi sintomi neuropsichiatrici e provoca una significativa morbilità e mortalità. Poiché può presentare con un’ampia varietà di manifestazioni neurologiche e psichiatriche, spesso indistinguibili da altre sindromi neuropsichiatriche più comuni, che causano disturbi comportamentali, può spesso essere una diagnosi molto impegnativa per i medici., Questo articolo esamina ampiamente la fisiopatologia delle forme più comuni di encefalite autoimmune e fornisce linee guida su misura verso i professionisti della salute mentale per identificare e gestire al meglio queste rare ma importanti cause di malattia neuropsichiatrica. La diagnosi tempestiva di queste sindromi aiuta a facilitare una gestione appropriata e mirata e a ridurre la morbilità, poiché il ritardo nella valutazione e nel trattamento rimane uno degli ostacoli più importanti per i pazienti affetti da encefalite autoimmune.,
Fisiopatologia ed epidemiologia dell’encefalite autoimmune
L’encefalite autoimmune è una famiglia di sindromi causate da auto-anticorpi contro vari antigeni neuronali intra o extracellulari. Per prima cosa forniremo una panoramica prima di esaminare in dettaglio le sindromi comuni di ciascun gruppo. La tabella 1 serve per aiutare a organizzare le categorie e delineare le sindromi specifiche più comuni per ciascun gruppo.1
Il primo gruppo comprende auto-anticorpi agli antigeni extracellulari, compresi i recettori extracellulari e i canali ionici.,2,3 Il processo stesso-di anticorpi che si legano agli antigeni-è quello che si pensa sia patogeno. Questo gruppo comprende molte sindromi di encefalite autoimmune ben note tra cui l’encefalite del recettore anti-NMDA e l’encefalite anti-lgi1anticorpo. Occasionalmente, alcune delle sindromi in questo secondo gruppo possono anche essere associate al cancro, sebbene le associazioni non siano così frequenti.
Il secondo gruppo comprende gli auto-anticorpi agli antigeni intracellulari ed è spesso paraneoplastico con forti associazioni a vari tipi di cancro., Si pensa che la malattia derivi dall’attivazione delle cellule T dopo che gli auto-anticorpi si legano al loro antigene intracellulare target. Infine, i sintomi clinici e la malattia sono spesso refrattari al trattamento, che in parte si pensa sia correlato alla sua eziologia paraneoplastica, così come alla lesione neuronale irreversibile mediata dalle cellule T.
Esiste una terza categoria di encefalite immunologica, che non è trattata in questo articolo; comprende malattie cerebrali per le quali il meccanismo immunologico preciso è incerto o non è chiaro se gli auto-anticorpi siano coinvolti e come possano mediare la patologia., Questa categoria comprende disturbi come il lupus del SNC, la neurosarcoidosi e l’encefalomielite acuta disseminata.
Sindromi extracellulari antigene auto-anticorpo
Encefalite del recettore anti-NMDA. Questa è una delle prime e più ben descritte sindromi all’interno del gruppo antigenico extracellulare e ora considerata la forma più comune di encefalite autoimmune. È anche la forma in cui la diagnosi può essere più confusa per una malattia psicotica primaria., I recettori NMDA sono recettori glutammatergici che si trovano spesso nei neuroni GABA presinaptici del talamo e dei lobi frontali e la compromissione di questi recettori porta alla disfunzione del glutammato e della dopamina in tutto il cervello.
La maggior parte dei pazienti sono donne tra i 20 anni e tra il 30% e il 50% dei casi sono associati a teratomi ovarici. I casi pediatrici sono raramente associati al teratoma. L’encefalite del recettore anti-NMDA è divisa in fasi: prodromo, precoce, medio e tardivo., I prodromi sono tipicamente costituiti da una malattia virale non specifica di periodi inferiori a due settimane con mal di testa e febbre, nonché da una segnalazione retrospettiva di sintomi neuropsichiatrici aspecifici molto sottili, tra cui problemi di attenzione, concentrazione, cambiamenti nel linguaggio e sintomi neurovegetativi. Questo progredisce a sintomi psichiatrici prominenti, che possono inizialmente essere indistinguibili da una rottura psicotica, tra cui: agitazione, comportamento disinibito e psicosi più comunemente floride e deliri complessi. In questa fase iniziale, possono anche essere provocati sintomi cognitivi sottili.,
Se lasciato incontrollato, questo può progredire nelle fasi intermedie e poi tardive della malattia per settimane o mesi, che è caratterizzato da un costante declino della cognizione e dello stato mentale che porta alla catatonia fulminante e quindi al coma associato alla postura dell’estensore. Durante questa fase, i pazienti spesso presentano anche discinesie tra cui movimenti orofacciali come schiocco delle labbra e coreoatetosi della mano e del braccio. Gravi fluttuazioni autonomiche, convulsioni e aritmie cardiache sono anche manifestazioni di questa fase.
Encefalite anticorpale del recettore anti-LG1., Questa sindrome colpisce più comunemente i pazienti tra i 50 e i 70 anni, con una predilezione leggermente superiore per gli uomini piuttosto che per le donne. LG-1 è un tipo specifico di glicoproteina presinaptica coinvolta nella regolazione dei canali del potassio voltaggio gated. I sintomi clinici includono una costellazione classica di iponatriemia, refrattario innumerevoli unilaterale del viso e del braccio spasmi convulsioni noto come fasciobrachial convulsioni distoniche, e la confusione indolente e la perdita di memoria che si verificano nel corso di diversi mesi., Tipicamente, la perdita di memoria sottile e il disturbo del sonno emergono per primi, dando origine a convulsioni, iponatriemia e encefalopatia franca.
Encefalite anti AMPA-recettore. AMPA è un altro recettore ionotropico che modula il controllo del glutammato all’interno del SNC. L’encefalite del recettore anti-AMPA ha un ampio intervallo demografico che va dai 30 ai 70 anni, sebbene l’età media sia nella 5a o 6a decade. C’è una femmina leggera a predominanza maschio e circa la metà dei pazienti è trovata per avere un certo tipo di tumore solido dell’organo., I sintomi clinici condividono le caratteristiche con l’encefalite del recettore anti-NMDA, con insorgenza precoce di confusione, psicosi, allucinazioni visive e cambiamenti di personalità seguiti da deficit neurologici franchi e focali come emiparesi, afasia o atassia, confusione fulminante, catatonia, coma, postura e convulsioni.4
Sindromi auto-anticorpali antigene intracellulare
Le sindromi da encefalite limbica paraneoplastica dovute agli anticorpi anti-Hu, anti-Ta e anti-Ma sono ben descritte in letteratura., Questi anticorpi sono tipicamente generati da tumori solidi; circa il 50% sono tumori polmonari primari, vale a dire il cancro polmonare a piccole cellule, con sottoinsiemi più piccoli ma ancora significativi di cancro ai testicoli e al seno (20%). I sintomi neuropsichiatrici spesso precedono qualsiasi evidenza palese o diagnosi di tumore di diversi mesi e si manifestano comunemente come depressione subacuta, irritabilità, allucinazioni o perdita di memoria che si verificano per settimane o mesi. Questi sintomi psichiatrici possono progredire a confusione franca e demenza e possono anche includere sintomi come disturbi del sonno e convulsioni., Il trattamento è spesso focalizzato sull’identificazione e la gestione del tumore sottostante e la prognosi di queste sindromi è generalmente protetta.5,6
Valutazione clinica dell’encefalite autoimmune
I professionisti della salute mentale che valutano un caso di psicosi di nuova insorgenza dovrebbero essere consapevoli dei criteri diagnostici suggeriti dagli esperti per l’encefalite autoimmune.,7
la Diagnosi può essere effettuata quando tutti e tre i seguenti criteri:
1 Subacuta insorgenza rapida progressione di meno di 3 mesi) di deficit di memoria di lavoro (a breve termine la perdita di memoria), alterazione dello stato mentale (letargia, cambiamento di personalità, deficit cognitivi), o sintomi psichiatrici
2 almeno uno dei seguenti: nuovo focale CNS risultati; convulsioni non è spiegato da un precedentemente noto disordine di grippaggio; liquido cerebrospinale (CSF) pleiocitosi (globuli bianchi più di cinque cellule per mm); risonanza magnetica caratteristiche suggestive di encefalite., catatonia
• Refrattario psicosi o catatonia di adeguate psicotrope di gestione
• deficit Cognitivi che appaiono fuori proporzione alla durata di malattia psichiatrica o fuori di proporzione con il generale sintomi psichiatrici
• Nuovo episodio di psicosi sviluppando rapidamente, senza storia di famiglia, non la sostanza, e senza sintomi prodromici
i Medici dovrebbero notare che queste raccomandazioni sono più pertinenti per i casi di nuova insorgenza di psicosi, e sintomi insoliti per essere valutato per più strettamente la sovrapposizione con l’presentano caratteristiche di anti-recettore NMDA encefalite.,
Come descritto sopra, i flag principali sono la presenza di convulsioni, discinesie e disautonomia concomitanti con sintomi dell’umore o caratteristiche psicotiche. Altri casi che possono essere considerati possono avere manifestazione precoce o rapida progressione a caratteristiche psichiatriche insolite in una malattia psicotica primaria, come grave agitazione e catatonia, o psicosi e catatonia refrattari ad una gestione psicotropa appropriata.
I criteri per i test diagnostici in caso di preoccupazione per l’encefalite autoimmune sono forniti nella Tabella 2., Gli psichiatri preoccupati per l’encefalite autoimmune, dovrebbero coinvolgere i loro colleghi neurologici all’inizio della valutazione. I medici devono notare che i marcatori sierologici sistemici non specifici per l’infiammazione come la velocità di sedimentazione degli eritrociti e la proteina c-reattiva sono spesso solo leggermente elevati o entro il range normale per tutto il decorso della malattia e non sono raccomandati per essere utilizzati nella valutazione dell’encefalite autoimmune.
Molti test diagnostici possono essere normali o mostrare solo risultati anormali non specifici all’inizio del processo, anche se ciò non dovrebbe ritardare il test., Esistono sia test del siero che del liquido cerebrospinale (CSF) per i titoli anticorpali autoimmuni e devono essere eseguiti il prima possibile, poiché questi titoli anticorpali richiedono spesso da 14 a 21 giorni per restituire i risultati. I test sierici, tuttavia, presentano alti tassi di falsa positività e devono essere considerati rilevanti solo nella definizione di un quadro clinico coerente o di un risultato positivo del liquido cerebrospinale., I medici dovrebbero anche essere consapevoli che non di rado l’encefalite autoimmune può essere sieronegativa, senza un siero positivo identificato o un anticorpo CSF, e tale diagnosi dovrebbe essere fatta in un approccio multidisciplinare con colleghi neurologici.
Infine, importanti cause infettive e metaboliche dell’encefalite dovrebbero essere escluse con una storia molto dettagliata e test diagnostici per patologie infettive come il virus dell’immunodeficienza umana, il virus dell’herpes simplex, il micoplasma, il citomegalovirus e la sifilide., Altri encephalitidies virali compreso il virus del Nilo occidentale dovrebbero essere intrapresi pure. Si raccomandano anche studi sul siero per il test vitaminico, compresi i livelli di B12 e B1, in quanto queste carenze possono presentarsi con psicosi primaria.
Gestione e risultati a lungo termine
Un approccio multidisciplinare è fondamentale per affrontare in modo adeguato e appropriato i pazienti, con il coinvolgimento di professionisti psichiatrici, neurologi e internisti., Se il test diagnostico conferma una diagnosi di encefalite autoimmune, o se la presentazione clinica è altamente suggestiva di encefalite autoimmune sieronegativa, si raccomandano le seguenti strategie di trattamento.
Il trattamento iniziale inizia comunemente con regimi di steroidi per via endovenosa ad alte dosi, generalmente metilprednisolone 1 mg / kg, seguito o somministrato in concomitanza con la somministrazione di plasmaferesi o di immunoglobuline per via endovenosa (IVIG). La durata appropriata e la ricorrenza della terapia non sono chiare., I regimi steroidei vanno da 3 a 5 giorni a conicità subacuta/cronica fino alla stabilizzazione clinica, mentre i regimi di scambio plasmatico e IVIG generalmente durano da 5 a 7 giorni. Molti casi di encefalite autoimmune sono trattati anche con somministrazione endovenosa di rituximab o ciclofosfamide, ritenuti utili nei casi refrattari, nei casi con ritardo all’inizio del trattamento e nella prevenzione/riduzione delle recidive.
Oltre a questi immunosoppressori, sosteniamo fortemente il trattamento psichiatrico aggiuntivo sia in modo acuto che cronico per le sequele che possono svilupparsi., L’agitazione refrattaria, spesso sotto forma di urla, urla o movimenti contorcenti, è molto comune e la maggior parte delle strategie di gestione di supporto includono antipsicotici atipici come quetiapina, risperidone e olanzapina. Le benzodiazepine possono anche essere usate, ma i medici dovrebbero essere cauti sugli effetti del delirio. A causa dei prolungati periodi di malattia e della gravità dell’agitazione, vengono spesso impiegati lunghi periodi di durata e alte dosi di antipsicotici e i medici devono rimanere consapevoli del potenziale prolungamento del QTc e della disautonomia.,
Il recupero è spesso un processo lungo mesi o anni, specialmente per i pazienti con manifestazioni fulminanti come coma e catatonia. Non è raro per diversi mesi a 2 anni per passare dopo sufficiente immunosoppressione e la clearance degli anticorpi prima che i pazienti inizia a riguadagnare livelli apprezzabili di consapevolezza cosciente., Molti pazienti sperimentano deficit cognitivi, perdita di memoria, affaticamento estremo, affetto pseudobulbare, disturbi dell’umore e dell’ansia e sintomi dissociativi per mesi o anni e possono richiedere una terapia fisica, professionale e logopedica intensiva ospedaliera e ambulatoriale.5 Agenti come amantadina, modafinil, stimolanti, stabilizzatori dell’umore e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina possono essere considerati sicuri per indirizzare queste sequele.,
Sommario
L’encefalite autoimmune è una diagnosi sempre più riconosciuta ma impegnativa con manifestazioni proteiche, principalmente molte presentazioni neuropsichiatriche acute. Tuttavia, con un’adeguata consapevolezza clinica e l’avvio rapido di test diagnostici e interventi, i pazienti possono condurre una vita produttiva.
LETTERA ALL’EDITORE
Drs., Deng e Yeshokumar hanno scritto una revisione inestimabile della fisiopatologia, della diagnosi e della gestione dell’encefalite autoimmune – un gruppo di disturbi neuropsichiatrici che, come sottolineano gli autori, sono spesso sottovalutati e mal diagnosticati con conseguenti ritardi nel trattamento e aumento della morbilità.,
Uno degli aspetti di questo argomento che non è stato affrontato in questo articolo è il ruolo importante che psicologico/test neuropsicologici possono giocare nella diagnosi differenziale di queste sindromi cliniche in fase acuta e l’utilità di questo approccio diagnostico per monitorare i progressi nel trattamento durante il recupero e la manutenzione fasi di queste malattie.
Il test psicometrico è altamente sensibile agli effetti compromettenti di questo gruppo di condizioni su tutti gli aspetti dello stato mentale di un paziente., Può essere facilmente adattato alle esigenze cliniche della situazione: come ritenuto appropriato, il test può essere limitato allo screening al capezzale durante la fase acuta, mentre un esame più esteso può essere completato quando un paziente è diventato più stabile.
Inoltre, i test psicometrici possono aiutare nella pianificazione post-ospedaliera., Ciò può includere la progettazione e l’implementazione di servizi di riabilitazione cognitiva, la scrittura di piani di alloggio per il possibile rientro al lavoro e alla scuola, il chiarimento dei parametri dell’assistenza psichiatrica ambulatoriale e la delineazione di aree di funzionamento conservate e compromesse per i pazienti che richiedono disabilità.
Per ulteriori informazioni si prega di consultare: D. Nicolle e J., Moses: Una revisione sistematica delle sequele neuropsicologiche delle persone con diagnosi di encefalite del recettore anti N-metil-D – aspartato nelle fasi acute e croniche: Archives of Clinical Neuropsychology, 2018, 33 (8), pagine 964-983.,
cordiali saluti,
Jerrold Pollak, Dottorato di ricerca
Clinica e Neuropsicologa
Portsmouth, NH
informazioni integrative:
il Dottor Deng è Assistente Professore di Neurologia, Dipartimento di Neurologia, Icahn School of Medicine, il Monte Sinai Sistema Sanitario, New York, NY; Dr Yeshokumar è Assistente Professore di Neurologia, Dipartimento di Neurologia, Icahn School of Medicine, il Monte Sinai Sistema Sanitario, New York, NY. Gli autori non segnalano conflitti di interesse riguardanti l’oggetto di questo articolo.
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