AVVERTENZE
Incluso come parte del “PRECAUZIONI” Sezione
PRECAUZIONI
Insufficienza Renale Acuta
Casi di insufficienza renale acuta sono stati segnalati in pazienti con sottostante malattia renale che hanno ricevuto in modo inappropriato alte dosi di FAMVIR per il loro livello di funzione renale. Si raccomanda una riduzione del dosaggio quando si somministra FAMVIR a pazienti con insufficienza renale .,
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Informazioni sul paziente).
Non vi è evidenza che FAMVIR influenzi la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti che manifestano capogiri, sonnolenza, confusione o altri disturbi del sistema nervoso centrale durante il trattamento con FAMVIR devono astenersi dal guidare veicoli o utilizzare macchinari.
Perché FAMVIR contiene lattosio (le compresse di FAMVIR 125 mg, 250 mg e 500 mg contengono lattosio 26,9 mg, 53,7 mg e107.,4 mg, rispettivamente), i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, un grave deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio devono essere informati di discutere con il proprio medico prima di prendere FAMVIR.
Herpes Labiale (Herpes labiale)
I pazienti devono essere avvisati di iniziare il trattamento al più presto segno o sintomo di una recidiva di herpes labiale (ad esempio, formicolio, prurito, bruciore, dolore o lesione). I pazienti devono essere istruiti che il trattamento per l’herpes labiale non deve superare 1 dose. I pazienti devono essere informati che FAMVIR non è una cura per l’herpes labiale.,
Herpes genitale
I pazienti devono essere informati che FAMVIR non è una cura per l’herpes genitale. Non ci sono dati che valutino se FAMVIR impedirà la trasmissione dell’infezione ad altri. Poiché l’herpes genitale è una malattia a trasmissione sessuale, i pazienti devono evitare il contatto con lesioni o rapporti sessuali quando sono presenti lesioni e/o sintomi per evitare di infettare i partner. Herpes genitale è spesso trasmessa in assenza di sintomi attraverso spargimento virale asintomatica. Pertanto, i pazienti dovrebbero essere invitati a utilizzare pratiche sessuali più sicure.,
Se è indicata una terapia episodica per herpes genitale ricorrente, i pazienti devono essere avvisati di iniziare la terapia al primo segno o sintomo di un episodio.
Non ci sono dati sulla sicurezza o l’efficacia della terapia soppressiva cronica di durata superiore a 1 anno.
Herpes Zoster (Herpes zoster)
Non ci sono dati sul trattamento iniziato più di 72 ore dopo l ‘ insorgenza del rash zoster. I pazienti devono essere avvisati di iniziare il trattamento il più presto possibile dopo una diagnosi di herpes zoster.,
Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Carcinogenesi
Sono stati condotti studi di carcinogenesi dietetica di due anni con famciclovir in ratti e topi. Un aumento dell’incidenza di adenocarcinoma mammario (un tumore comune negli animali di questo ceppo) è stato osservato in ratti femmina che ricevevano l’alta dose di 600 mg/kg/die (da 1,1 a 4,5 volte l’esposizione sistemica umana alla dose orale giornaliera totale raccomandata compresa tra 500 mg e 2000 mg, in base all’area sotto la curva di concentrazione plasmatica confrontata con il penciclovir)., Non sono stati riportati aumenti dell’incidenza tumorale nei ratti maschi trattati a dosi fino a 240 mg/kg/die (da 0,7 a 2,7 volte l’AUC umana), o nei topi maschi e femmine a dosi fino a 600 mg/kg/die (da 0,3 a 1,2 volte l’AUC umana).
Mutagenesi
Famciclovir e penciclovir (il metabolita attivo di famciclovir) sono stati testati per il potenziale genotossico in una serie di saggi in vitro e in vivo. Famciclovir e penciclovir sono risultati negativi nei test in vitro per mutazioni genetiche nei batteri (S. typhimurium ed E., coli) e sintesi del DNA non programmata in cellule HELA 83 di mammiferi (a dosi fino a 10.000 e 5.000 mcg/piastra, rispettivamente). Famciclovir è risultato negativo anche nel test del linfoma del topo L5178Y (5000 mcg/mL), nel test del micronucleo del topo in vivo (4800 mg/kg) e nello studio letale dominante del ratto (5000 mg/kg). Famciclovir ha indotto aumenti di poliploidia in linfociti umani in vitro in assenza di danno cromosomico (1200 mcg/mL). Penciclovir è risultato positivo nel test del linfoma del topo L5178Y per mutazione genica/aberrazioni cromosomiche, con e senza attivazione metabolica (1000 mcg/mL)., Nei linfociti umani, il penciclovir ha causato aberrazioni cromosomiche in assenza di attivazione metabolica (250 mcg/mL). Penciclovir ha causato un aumento dell’incidenza di micronuclei nel midollo osseo di topo in vivo quando somministrato per via endovenosa a dosi altamente tossiche per il midollo osseo (500 mg/kg), ma non quando somministrato per via orale.
Compromissione della fertilità
Tossicità testicolare è stata osservata in ratti, topi e cani dopo somministrazione ripetuta di famciclovir o penciclovir., I cambiamenti testicolari includevano atrofia dei tubuli seminiferi, riduzione del numero di spermatozoi e / o aumento dell’incidenza di spermatozoi con morfologia anormale o ridotta motilità. Il grado di tossicità per la riproduzione maschile era correlato alla dose e alla durata dell’esposizione. Nei ratti maschi è stata osservata una diminuzione della fertilità dopo 10 settimane di somministrazione a 500 mg / kg / die (da 1,4 a 5,7 volte l’AUC umana). Il livello di effetto non osservabile per la tossicità spermatica e testicolare nei ratti dopo somministrazione cronica (26 settimane) è stato di 50 mg/kg/die (da 0,15 a 0,6 volte l’esposizione sistemica nell’uomo in base ai confronti dell’AUC)., Tossicità testicolare è stata osservata dopo somministrazione cronica a topi (104 settimane) e cani (26 settimane) a dosi di 600 mg/kg/die (da 0,3 a 1,2 volte l’AUC umana) e 150 mg/kg/die (da 1,3 a 5,1 volte l’AUC umana), rispettivamente.
Famciclovir non ha avuto alcun effetto sulle prestazioni riproduttive generali o sulla fertilità in ratti femmina a dosi fino a 1000 mg/kg / die(da 2,7 a 10,8 volte l’AUC umana).,
Due studi controllati con placebo, per un totale di 130 altrimenti sani uomini con un normale sperma profilo a 8 settimane periodo di tempo di riferimento e herpes genitale ricorrente ricezione orale FAMVIR (250 mg due volte al giorno) (n=66) o placebo (n=64), la terapia per 18 settimane non ha mostrato alcuna evidenza di effetti significativi sul numero di spermatozoi, motilità, morfologia durante il trattamento o durante le 8 settimane di follow-up.
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Categoria di gravidanza B
Dopo somministrazione orale, famciclovir (profarmaco) viene convertito in penciclovir (farmaco attivo)., Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull’uso di famciclovir o penciclovir in donne in gravidanza. Non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo embriofetale negli studi sulla riproduzione animale con famciclovir e penciclovir a dosi superiori alla dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) e all’esposizione nell’uomo. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, famciclovir deve essere usato durante la gravidanza solo se necessario.
In studi sulla riproduzione animale, ratti e conigli gravidi hanno ricevuto famciclovir orale a dosi (fino a 1000 mg/kg / die) che hanno fornito da 2,7 a 10.,8 volte (ratti) e da 1,4 a 5,4 volte (conigli) l’esposizione sistemica nell’uomo in base all’AUC. Non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo embrio-fetale. In altri studi, in stato di gravidanza ratti e conigli hanno ricevuto per via endovenosa famciclovir a dosi (360 mg/kg/giorno) da 1,5 a 6 volte (ratti) e (120 mg/kg/giorno) 1.1 a 4,5 volte (conigli) o penciclovir a dosi (80 mg/kg/giorno) 0,3 a 1,3 volte (ratti) e (60 mg/kg/giorno) da 0,5 a 2,1 volte (conigli) la MRHD basata sulla superficie corporea confronti. Non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo embrio-fetale.,
Segnalazione dell’esposizione alla gravidanza
Per monitorare gli esiti materno-fetali delle donne in gravidanza esposte a FAMVIR, Novartis Pharmaceuticals Corporation mantiene un sistema di segnalazione della gravidanza FAMVIR. I medici sono incoraggiati a segnalare i loro pazienti chiamando 1-888-NOW-NOVA (669-6682).
Madri che allattano
Non è noto se famciclovir (profarmaco) o penciclovir (farmaco attivo) siano escreti nel latte materno. Dopo somministrazione orale di famciclovir a ratti in allattamento, penciclovir è stato escreto nel latte materno a concentrazioni superiori a quelle osservate nel plasma., Non ci sono dati sulla sicurezza di FAMVIR nei neonati. FAMVIR non deve essere usato nelle madri che allattano a meno che i potenziali benefici non siano considerati superiori ai potenziali rischi associati al trattamento.
Uso pediatrico
L’efficacia di FAMVIR non è stata stabilita nei pazienti pediatrici. Il profilo farmacocinetico e la sicurezza diamciclovir (granuli sperimentali miscelati con OraSweet® o compresse) sono stati studiati in 3 studi in aperto.,
Lo studio 1 era uno studio di farmacocinetica e sicurezza a dose singola in neonati da 1 mese a<di 1 anno di età che avevano un’infezione attiva da herpes simplex virus (HSV) o che erano a rischio di infezione da HSV. Diciotto soggetti sono stati arruolati e hanno ricevuto una dose singola di famciclovir granuli sperimentali miscelati con OraSweet in base al peso corporeo del paziente (le dosi variavano da 25 mg a 175 mg). Queste dosi sono state selezionate per fornire esposizioni sistemiche di penciclovir simili alle esposizioni sistemiche di penciclovir osservate negli adulti dopo somministrazione di 500 mg di famciclovir., L’efficacia e la sicurezza di famciclovir non sono state stabilite come terapia soppressiva nei neonati a seguito di infezioni da HSV neonatale. Inoltre, l’efficacia non può essere estrapolata dagli adulti ai neonati perché non esiste una malattia simile negli adulti. Pertanto, famciclovir non è raccomandato nei neonati.
Lo studio 2 era uno studio di sicurezza in aperto, farmacocinetico a dose singola, a dosi multiple, su famciclovir granulato sperimentale miscelato con OraSweet in bambini da 1 a<di 12 anni di età con sospetta infezione da HSV o da virus varicella-zoster (VZV)., Cinquantuno soggetti sono stati arruolati nella parte farmacocinetica dello studio e hanno ricevuto una singola dose di famciclovir aggiustata per il peso corporeo (le dosi variavano da 125 mg a 500 mg). Queste dosi sono state selezionate per fornire esposizioni sistemiche di penciclovir simili alle esposizioni sistemiche di penciclovir osservate negli adulti dopo somministrazione di 500 mg di famciclovir. Sulla base dei dati farmacocinetici osservati con queste dosi nei bambini, è stato progettato e utilizzato un nuovo algoritmo di dosaggio basato sul peso nella parte di sicurezza a dosi multiple dello studio., I dati farmacocinetici non sono stati ottenuti con l’algoritmo di dosaggio rivisto in base al peso.
Un totale di 100 pazienti sono stati arruolati nella parte di sicurezza a dosi multiple dello studio; 47 soggetti con infezione da HSV attiva o latente e 53 soggetti con varicella. I pazienti con infezione da HSV attiva o latente hanno ricevuto famciclovir due volte al giorno per 7 giorni. La dose giornaliera di famciclovir variava da 150 mg a 500 mg due volte al giorno a seconda del peso corporeo del paziente. I pazienti con varicella hanno ricevuto famciclovir tre volte al giorno per 7 giorni., La dose giornaliera di famciclovir variava da 150 mg a 500 mg tre volte al giorno a seconda del peso corporeo del paziente. Gli eventi avversi clinici e le anomalie dei test di laboratorio osservati in questo studio sono stati simili a quelli osservati negli adulti., I dati disponibili sono insufficienti per sostenere l’uso di famciclovir per il trattamento di bambini da 1 a <12 anni di età con la varicella o delle infezioni da HSV per i seguenti motivi:
Varicella
L’efficacia di famciclovir per il trattamento della varicella, non è stata stabilita in entrambi pediatrica o in pazienti adulti. Famciclovir è approvato per il trattamento dell’herpes zoster in pazienti adulti. Tuttavia, l’estrapolazione dei dati di efficacia da adulti con herpes zoster a bambini con varicella non sarebbe appropriata., Sebbene la varicella e l’herpes zoster siano causati dallo stesso virus, le malattie sono diverse.
Herpes genitale
Le informazioni cliniche sull’herpes genitale nei bambini sono limitate. Pertanto, i dati di efficacia degli adulti non possono essere estrapolati a questa popolazione. Inoltre, famciclovir non è stato studiato nei bambini da 1 a <12 anni di età con herpes genitale corrente. Nessuno dei bambini nello Studio 2 aveva herpes genitale.,
Herpes Labialis
Non ci sono dati farmacocinetici e di sicurezza nei bambini di età compresa tra 1 e<12 anni a supporto di una dose famciclovirdosa che fornisce esposizioni sistemiche di penciclovir paragonabili alle esposizioni sistemiche di penciclovir negli adulti dopo somministrazione di un’unica dose di 1500 mg. Inoltre, non sono stati ottenuti dati di efficacia nei bambini da 1 a <12 anni di età con herpes labiale ricorrente.,
Lo studio 3 era uno studio in aperto a braccio singolo per valutare la farmacocinetica, la sicurezza e l’attività antivirale di una singola dose da 1500 mg (tre compresse da 500 mg) di famciclovir in bambini di età compresa tra 12 e<di 18 anni con herpes labiale ricorrente. Un totale di 53 soggetti sono stati arruolati nello studio; 10 soggetti nella parte farmacocinetica dello studio e 43 soggetti nella parte non farmacocinetica dello studio. Tutti i soggetti arruolati pesavano ≥40 kg., I 43 soggetti arruolati nella parte non farmacocinetica dello studio avevano herpes labiale recidivante attivo e ricevevano una singola dose di famciclovir da 1500 mg entro 24 ore dalla comparsa dei sintomi (il tempo mediano all’inizio del trattamento era di 21 ore). Il profilo di sicurezza di famciclovir osservato in questo studio è stato simile a quello osservato negli adulti. Il tempo mediano di guarigione dei pazienti con lesioni non abortite è stato di 5,9 giorni.,
In uno studio di fase 3 negli adulti in cui i pazienti hanno ricevuto una singola dose di famciclovir da 1500 mg o placebo, il tempo mediano di guarigione tra i pazienti con lesioni non abortite è stato di 4,4 giorni nel gruppo trattato con famciclovir da 1500 mg in dose singola e di 6,2 giorni nel gruppo trattato con placebo. Da notare che nello studio sugli adulti il trattamento è stato iniziato dai pazienti entro 1 ora dalla comparsa dei sintomi . Sulla base dei risultati di efficacia nello studio 3, famciclovir non è raccomandato nei bambini di età compresa tra 12 e <18 anni con herpes labiale ricorrente.,
Uso geriatrico
Degli 816 pazienti con herpes zoster negli studi clinici trattati con FAMVIR, 248 (30,4%) avevano un’età ≥65 anni e 103 (13%) avevano un’età ≥75 anni. Non sono state osservate differenze complessive nell’incidenza o nei tipi di eventi avversi tra pazienti più giovani e anziani. Dei 610 pazienti con herpes simplex ricorrente (tipo 1 o tipo 2) negli studi clinici che sono stati trattati con FAMVIR, 26 (4,3%) erano di età >65 anni e 7 (1,1%) erano di età >75 anni., Gli studi clinici su FAMVIR in pazienti con herpes genitale ricorrente non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani.
Non si raccomanda un aggiustamento del dosaggio di famciclovir in base all’età, a meno che la funzionalità renale non sia compromessa . In generale, deve essere usata cautela appropriata nella somministrazione e nel monitoraggio di FAMVIR nei pazienti anziani, riflettendo la maggiore frequenza di diminuzione della funzionalità renale e l’uso concomitante di altri farmaci.,
Pazienti con compromissione renale
La clearance plasmatica apparente, la clearance renale e la costante della velocità di eliminazione plasmatica del penciclovir sono diminuite linearementecon riduzioni della funzionalità renale. Dopo la somministrazione di una singola dose orale di 500 mg di famciclovir (n=27) a volontari sani e volontari con vari gradi di compromissione renale (CLCR variava da 6,4 a 138.,8 mL/min), i seguenti risultati sono stati ottenuti (Tabella 4):
Tabella 4 Parametri Farmacocinetici di Penciclovir in Soggetti con Diversi Gradi di Compromissione Renale
In una di dosi multiple di studio di famciclovir condotto in soggetti con vari gradi di insufficienza renale (n=18), la farmacocinetica di penciclovir erano paragonabili a quelli dopo la somministrazione di dosi singole.
Si raccomanda un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale .,
I pazienti con insufficienza epatica
Insufficienza epatica lieve o moderata (epatite cronica , abuso cronico di etanolo o cirrosi biliare primaria ) non hanno avuto alcun effetto sull’entità della disponibilità (AUC) di penciclovir dopo una singola dose di 500 mg di famciclovir. Tuttavia, vi è stata una diminuzione del 44% della concentrazione plasmatica massima media di penciclovir (Cmax) e il tempo alla concentrazione plasmatica massima (tmax) è stato aumentato di 0,75 ore nei pazienti con insufficienza epatica rispetto ai volontari normali. Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata., La farmacocinetica di penciclovir non è stata valutata in pazienti con insufficienza epatica grave. La conversione di famciclovir nel metabolita attivo penciclovir può essere compromessa in questi pazienti con conseguente riduzione delle concentrazioni plasmatiche di penciclovir e quindi possibilmente una diminuzione dell’efficacia di famciclovir .,
Pazienti neri e afroamericani
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto su 304 adulti immunocompetenti neri e afroamericani con herpes genitale ricorrente non c’è stata alcuna differenza nel tempo mediano alla guarigione tra i pazienti trattati con FAMVIR o placebo. In generale, il profilo delle reazioni avverse è stato simile a quello osservato in altri studi clinici con FAMVIR su pazienti adulti . La rilevanza di questi risultati dello studio per altre indicazioni in pazienti neri e afroamericani non è nota .