Nelle donne in premenopausa, le ovaie sono la fonte principale di estradiolo, che funziona come un ormone circolante per agire sui tessuti bersaglio distale. Tuttavia, nelle donne in postmenopausa quando le ovaie cessano di produrre estrogeni, e negli uomini, questo non è più il caso, perché l’estradiolo non è più solo un fattore endocrino. Invece, è prodotto in un certo numero di siti extragonadali e agisce localmente in questi siti come un fattore paracrina o addirittura intracrina., Questi siti includono le cellule mesenchimali del tessuto adiposo compreso quello della mammella, osteoblasti e condrociti dell’osso, l’endotelio vascolare e le cellule muscolari lisce aortiche e numerosi siti nel cervello. Pertanto, i livelli circolanti di estrogeni nelle donne in postmenopausa e negli uomini non sono i driver dell’azione degli estrogeni, sono reattivi piuttosto che proattivi. Questo perché in questi casi l’estrogeno circolante ha origine nei siti extragonadici dove agisce localmente, e se sfugge al metabolismo locale, entra nella circolazione., Pertanto, i livelli circolanti riflettono piuttosto che l’azione diretta degli estrogeni nelle donne in postmenopausa e negli uomini. La regolazione tissutale-specifica dell’espressione del CYP19 è ottenuta attraverso l’uso di promotori distinti, ognuno dei quali è regolato da diversi fattori ormonali e da vie di segnalazione del secondo messaggero. Pertanto, nell’ovaio, l’espressione del CYP19 è regolata dall’FSH che agisce attraverso l’AMP ciclico attraverso il promotore prossimale II, mentre nella placenta il promotore distale I. 1 regola l’espressione del CYP19 in risposta ai retinoidi. Nel tessuto adiposo e nell’osso, al contrario, un altro promotore distale promoter promotore I.,4 drives guida l’espressione del CYP19 sotto il controllo di glucocorticoidi, citochine di classe 1 e TNFalpha. L’importanza di questo aspetto unico di tessuto-specifico regolamento dell’aromatasi espressione sta nel fatto che i bassi livelli circolanti di estrogeni, che sono stati osservati in donne in postmenopausa che hanno poca attinenza con le concentrazioni di estrogeni, per esempio, un tumore al seno, che può raggiungere livelli di almeno un ordine di grandezza maggiore rispetto a quelli presenti in circolazione, a causa di sintesi locale all’interno del seno., Così, l’estrogeno che è responsabile dello sviluppo del cancro al seno, per il mantenimento della mineralizzazione ossea e per il mantenimento della funzione cognitiva non è l’estrogeno circolante, ma piuttosto quello che viene prodotto localmente in questi siti specifici all’interno del seno, dell’osso e del cervello. Nell’adiposo del seno dei pazienti affetti da cancro al seno, l’attività dell’aromatasi e l’espressione del CYP19 sono elevate. Ciò si verifica in risposta a fattori derivati dal tumore come la prostaglandina E2 prodotta dai fibroblasti del tumore al seno e dall’epitelio, nonché dai macrofagi infiltranti., Questo aumento dell’espressione del CYP19 è associato a un passaggio nell’uso del promotore dal normale promotore adiposo specifico I. 4 al promotore reattivo dell’AMP ciclico, promoter II., Dal momento che questi due promotori sono regolati da diverse coorti di fattori di trascrizione e coattivatori, ne consegue che il regolamento differenziale di CYP19 espressione via alternativa i promotori libera da malattia e cancerose del seno tessuto adiposo può permettere lo sviluppo di una selettiva dell’aromatasi modulatori (SAMs) target aberrante sovraespressione dell’aromatasi in cancerose del seno, risparmiando la sintesi di estrogeni in altri siti come il normale tessuto adiposo, ossa e cervello.