Glicosidi cardiaci (composti della digitale)

Farmacologia generale

I glicosidi cardiaci rappresentano una famiglia di composti derivati dalla digitale (Digitalis purpurea). I benefici terapeutici della digitale furono descritti per la prima volta da William Withering nel 1785. Inizialmente, la digitale era usata per trattare l’idropisia, che è un vecchio termine per l’edema. Indagini successive hanno scoperto che la digitale era più utile per l’edema causato da un cuore indebolito (cioè insufficienza cardiaca).,

Meccanismi di azione

I composti digitalici sono potenti inibitori della Na+/K+-ATPasi cellulare. Questo sistema di trasporto di ioni sposta gli ioni di sodio fuori dalla cellula e porta gli ioni di potassio nella cellula. Questa funzione di trasporto è necessaria per la sopravvivenza cellulare perché la diffusione del sodio nella cellula e la diffusione del potassio fuori dalla cellula verso il basso i loro gradienti di concentrazione ridurrebbero le loro differenze di concentrazione (gradienti) attraverso la membrana cellulare nel tempo., La perdita di questi gradienti ionici porterebbe alla depolarizzazione cellulare e alla perdita del potenziale di membrana negativo richiesto per la normale funzione cellulare. La Na + / K + – ATPasi svolge anche un ruolo attivo nel potenziale di membrana. questa pompa è elettrogena perché trasporta 3 ioni di sodio dalla cellula per ogni 2 ioni di potassio che entrano nella cellula. Questo può aggiungere diversi millivolt negativi al potenziale di membrana a seconda dell’attività della pompa.,

I miociti cardiaci, così come molte altre cellule, hanno uno scambiatore Na+-Ca++ (non una pompa attiva che richiede energia) che è essenziale per mantenere l’omeostasi di sodio e calcio. Il meccanismo esatto con cui questo scambiatore funziona non è chiaro. È noto che il calcio e il sodio possono muoversi in entrambe le direzioni attraverso il sarcolemma. Inoltre, tre ioni di sodio vengono scambiati per ogni calcio, quindi un potenziale elettrogenico viene generato da questo scambiatore., La direzione di movimento di questi ioni (verso l’interno o verso l’esterno) dipende dal potenziale di membrana e dal gradiente chimico per gli ioni. Sappiamo anche che un aumento della concentrazione intracellulare di sodio compete per il calcio attraverso questo meccanismo di scambio che porta ad un aumento della concentrazione intracellulare di calcio. All’aumentare del sodio intracellulare, il gradiente di concentrazione che guida il sodio nella cellula attraverso lo scambiatore viene ridotto, riducendo così l’attività dello scambiatore, che diminuisce il movimento del calcio fuori dalla cellula., Pertanto, i meccanismi che portano ad un accumulo di sodio intracellulare causano un successivo accumulo di calcio intracellulare a causa della ridotta attività della pompa di scambio.

Inibendo la Na + / K + – ATPasi, i glicosidi cardiaci causano un aumento della concentrazione intracellulare di sodio. Questo porta quindi ad un accumulo di calcio intracellulare attraverso il sistema di scambio Na+-Ca++. Nel cuore, l’aumento del calcio intracellulare causa il rilascio di più calcio da parte del reticolo sarcoplasmatico, rendendo così più calcio disponibile per legarsi alla troponina-C, che aumenta la contrattilità (inotropia)., L’inibizione della Na + / K + – ATPasi nella muscolatura liscia vascolare causa la depolarizzazione, che causa la contrazione della muscolatura liscia e la vasocostrizione.

Con meccanismi che non sono completamente compresi, i composti digitalici aumentano anche l’attività efferente vagale al cuore. Questa azione parasimpatomimetica della digitale riduce la frequenza di cottura seno-atriale (diminuisce la frequenza cardiaca; cronotropia negativa) e riduce la velocità di conduzione degli impulsi elettrici attraverso il nodo atrioventricolare (dromotropia negativa).,

Farmacocinetica e tossicità

La lunga emivita dei composti digitalici richiede particolari considerazioni durante la somministrazione. Con un’emivita di 40 ore, la digossina richiederebbe diversi giorni di dosaggio costante per raggiungere livelli plasmatici terapeutici allo steady-state (la digitossina con un’emivita di 160 ore richiederebbe quasi un mese!). Pertanto, quando si inizia il trattamento, viene utilizzato un regime di dosaggio speciale che prevede “dosi di carico” per aumentare rapidamente i livelli plasmatici di digossina. Questo processo è definito ” digitalizzazione.”Per la digossina, l’intervallo di concentrazione plasmatica terapeutica è 0.,5 – 1,5 ng / ml. È molto importante che i livelli plasmatici terapeutici non vengano superati perché i composti digitalici hanno una finestra di sicurezza terapeutica relativamente stretta. Concentrazioni plasmatiche superiori a 2,0 ng / ml possono portare a tossicità digitale, che si manifesta come aritmie, alcune delle quali possono essere pericolose per la vita. Se si verifica tossicità con la digossina, possono essere necessari diversi giorni affinché le concentrazioni plasmatiche scendano a livelli sicuri a causa della lunga emivita. Per la tossicità da digossina è disponibile un Fab immune (Digibind) che può essere utilizzato per ridurre rapidamente i livelli plasmatici di digossina., L’integrazione di potassio può anche invertire gli effetti tossici della digossina se la tossicità è correlata all’ipopotassiemia (vedi sotto).

Interazioni farmacologiche

Molti farmaci comunemente usati interagiscono con composti digitalici. La classe IA antiaritmica, la chinidina, compete con la digossina per i siti di legame e deprime la clearance renale della digossina. Questi effetti aumentano i livelli di digossina e possono produrre tossicità. Interazioni simili si verificano con bloccanti dei canali del calcio e farmaci antinfiammatori non steroidei., Altri farmaci che interagiscono con i composti della digitale sono amiodarone (antiaritmico di classe III) e beta-bloccanti. I diuretici possono interagire indirettamente con la digossina a causa del loro potenziale per diminuire i livelli plasmatici di potassio (cioè, producendo ipopotassiemia). L’ipokaliemia provoca un aumento del legame della digossina con la Na + / K + – ATPasi (possibilmente attraverso una maggiore fosforilazione dell’enzima) e quindi aumenta gli effetti terapeutici e tossici della digossina., L’ipercalcemia aumenta gli aumenti indotti dalla digitale nel calcio intracellulare, che possono portare a sovraccarico di calcio e aumento della suscettibilità alle aritmie indotte dalla digitale. L’ipomagnesiemia sensibilizza anche il cuore alle aritmie indotte dalla digitale.,

Usi Terapeutici

insufficienza Cardiaca

la Digitale composti sono stati storicamente utilizzati nel trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica a causa dei loro effetti cardiotonici., Sebbene siano disponibili trattamenti più recenti e più efficaci per l’insufficienza cardiaca, i composti digitalici sono ancora ampiamente utilizzati. Studi clinici in pazienti con insufficienza cardiaca hanno dimostrato che la digossina, se usata in combinazione con diuretici e vasodilatatori, migliora la gittata cardiaca e la frazione di eiezione e riduce le pressioni di riempimento e la pressione del cuneo capillare polmonare (questo riduce la congestione polmonare e l’edema); la frequenza cardiaca cambia molto poco. Questi effetti sono da aspettarsi per un farmaco che aumenta l’inotropia., Sebbene l’effetto diretto della digossina sui vasi sanguigni sia la vasocostrizione, quando somministrato a pazienti in insufficienza cardiaca, la resistenza vascolare sistemica diminuisce. Ciò deriva molto probabilmente dal miglioramento della gittata cardiaca, che porta al ritiro dei meccanismi vasocostrittori compensatori (ad esempio, attività adrenergica simpatica e influenze dell’angiotensina II). I composti digitalici hanno un piccolo effetto diuretico diretto sui reni, che è benefico nei pazienti con insufficienza cardiaca.,

Fibrillazione atriale e flutter

La fibrillazione atriale e il flutter portano ad una rapida frequenza ventricolare che può compromettere il riempimento ventricolare (a causa della diminuzione del tempo di riempimento) e ridurre la gittata cardiaca. Inoltre, la tachicardia ventricolare cronica può portare a insufficienza cardiaca. I composti digitalici, come la digossina, sono utili per ridurre la frequenza ventricolare quando viene guidata da un alto tasso atriale. Il meccanismo di questo effetto benefico della digossina è la sua capacità di attivare i nervi efferenti vagali al cuore (effetto parasimpatomimetico)., L’attivazione vagale può ridurre la conduzione degli impulsi elettrici all’interno del nodo atrioventricolare al punto in cui alcuni degli impulsi saranno bloccati. Quando ciò si verifica, meno impulsi raggiungono i ventricoli e la frequenza ventricolare diminuisce. La digossina aumenta anche il periodo refrattario efficace all’interno del nodo atrioventricolare.

Farmaci specifici

Tre diversi composti digitalici (glicosidi cardiaci) sono elencati nella tabella seguente. Il composto più comunemente usato negli Stati Uniti è la digossina. Ouabain è usato principalmente come strumento di ricerca. (Vedi www.rxlist.com per maggiori dettagli sulla digossina).,>

Drug Oral Availability* Half-life (hours) Elimination Digoxin 75% 40 kidneys Digitoxin >90% 160 liver Ouabain 0% 20 kidneys

* percent absorption

Side Effects, Contraindications and Warnings

The major side effect of digitalis compounds is cardiac arrhythmia, especially atrial tachycardias and atrioventricular block., I composti digitalici sono controindicati nei pazienti ipokalemici o con blocco atrioventricolare o sindrome di Wolff-Parkinson-White (WPW). La funzionalità renale compromessa porta a livelli plasmatici aumentati di digossina perché la digossina viene eliminata dai reni. I pazienti magri e anziani sono più suscettibili alla tossicità della digitale perché spesso hanno una ridotta funzionalità renale e la loro ridotta massa muscolare aumenta i livelli di digossina plasmatica ad una determinata dose perché la Na+/K+-ATPasi muscolare agisce come un grande serbatoio di legame per la digitale., Un’analisi del 2012 dello studio AFFIRM ha determinato che la digossina ha aumentato significativamente la mortalità per tutte le cause nei pazienti con fibrillazione atriale. Ciò mette in discussione la pratica dell’uso della digossina per abbassare la frequenza ventricolare nei pazienti con fibrillazione atriale.

Rivisto 09/03/2015