In che modo l’angiotensina II causa lesioni renali?,

Basato su una serie di importanti studi clinici, il Settimo Rapporto del Joint National Committee on la Prevenzione, la Rilevazione, la Valutazione e il Trattamento di Alta Pressione Sanguigna 7 (JNC 7) approva l’uso di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) inibitori e/o bloccanti del recettore dell’angiotensina (Arb) in la prima linea di trattamento per l’ipertensione in soggetti con insufficienza renale cronica, in soggetti diabetici con proteinuria, e in black soggetti con insufficienza renale e proteinuria, perché questi agenti sembrano fornire renoprotezione in queste condizioni.,1 L’osservazione che gli agenti che interferiscono con il sistema renina-angiotensina (RAS) potrebbero essere utili in soggetti con insufficienza renale sembra in un primo momento essere controintuitivo, perché molti soggetti con insufficienza renale cronica sono volume-expanded, che agisce per inibire il RAS. Tuttavia, nell’insufficienza renale, possono essere coinvolti altri meccanismi che stimolano la renina, tra cui la malattia microvascolare intrarenale che causa ischemia, iperuricemia e bassi livelli di 1,25-diidrossivitamina D., La lesione renale inoltre attiverà i nervi afferenti renali per stimolare l’uscita β-adrenergica dal sistema nervoso centrale che può stimolare il rilascio della renina. L ‘attivazione del RAS locale è stata dimostrata anche nella lesione renale, indicata dalla sovraregolazione dell’ ACE e dall ‘infiltrazione di leucociti che esprimono angiotensina II.2

È stata suggerita una varietà di meccanismi con cui l’ angiotensina II causa lesioni renali., L ‘ angiotensina II può causare lesioni renali indotte dalla pressione attraverso la sua capacità di indurre ipertensione sistemica e glomerulare o causare lesioni renali indotte da ischemia secondarie a vasocostrizione intrarenale e diminuzione del flusso ematico renale. L ‘angiotensina può anche causare lesioni tubulari secondarie alla proteinuria indotta dall’ angiotensina., L’angiotensina II attiva anche i fibroblasti renali per diventare miofibroblasti, stimola la produzione della citochina profibrotica TGF-β, induce lo stress ossidativo, stimola le chemochine e l’osteopontina che possono causare infiammazione locale e stimola la proliferazione e l’ipertrofia delle cellule vascolari e mesangiali. Nel loro insieme, questi dati forniscono un ‘eccellente giustificazione per bloccare l’ RAS in soggetti con malattia renale, poiché l ‘ angiotensina II ha meccanismi emodinamici e non emodinamici con i quali può causare danni renali.,

Tuttavia, il meccanismo con cui bloccare il RAS è protettivo rimane controverso. Dati sostanziali, principalmente in studi su soggetti diabetici e / o soggetti con insufficienza renale, suggeriscono che il blocco della RAS rallenta la lesione renale attraverso vie dipendenti dalla pressione sanguigna (BP) e indipendenti dalla BP.3,4 Al contrario, studi in diversi modelli sperimentali di malattia renale suggeriscono che la maggiore protezione degli ACE-inibitori è causata da un migliore controllo continuo della PA, che non è evidente dalle singole misurazioni giornaliere della PA.,5-8 Nel modello renale residuo di malattia renale progressiva, ad esempio, la renoprotezione è correlata direttamente con misurazioni continue della PA sistolica di 24 ore, indipendentemente dal fatto che vengano utilizzati agenti che bloccano il RAS.6 Parecchi studi clinici, compreso la prova recente di ALLHAT, sono coerenti con un ruolo critico, se non importante, per controllo rigoroso di BP nel rallentamento della malattia renale.,9

Per capire meglio quale componente della lesione renale è causata dagli effetti ipertensivi dell’angiotensina II, abbiamo precedentemente esaminato i cambiamenti istologici che si verificano nei reni del modello 1-clip 2-rene di ipertensione.10 In questo modello in cui i livelli circolanti di angiotensina II sono noti per essere elevati, abbiamo scoperto che la lesione renale è stata osservata quasi esclusivamente nel rene iperteso (privo della clip), mentre il rene ritagliato ha mostrato cambiamenti minimi.,Questi studi sono stati coerenti con l ‘ipotesi che il danno renale indotto dall’ angiotensina II esogena fosse causato principalmente dalla sua capacità di indurre ipertensione sistemica. Sebbene quest’ultimo studio abbia supportato un meccanismo pressorio come mezzo primario con cui l’angiotensina II causa danni renali, il grado di BP distale alla clip non è stato determinato.

L’elegante studio in questo numero di ipertensione di Mori e Cowley ha affrontato se la causa principale della lesione renale indotta dall’angiotensina II esogena sia un aumento della PA.,11 Gli autori hanno infuso l’angiotensina II nei ratti e poi hanno usato una tecnica di servocomando per mantenere la BP continuamente nel range di normalità in modo che potessero essere confrontati con controlli infusi con sham e angiotensina II.11 Ratti trattati con angiotensina II hanno mostrato lesioni glomerulari juxtamedollari, necrosi tubulare e fibrosi interstiziale nella regione midollare esterna del rene. Gli animali la cui pressione era controllata presentavano un grado di lesione minore (dal 10% al 15%) a causa delle azioni non pressori dell ‘ angiotensina II., Negli animali infusi con angiotensina II, c’è stata anche una lieve lesione glomerulare nella corteccia esterna, che non è stata prevenuta controllando la PA con il metodo del servocontrollo.11

I risultati presentati in questo studio sottolineano l’importanza di abbassare la BP sistemica come mezzo per proteggere il rene. Questo è probabilmente più importante in condizioni in cui l’autoregolazione renale è compromessa., Normalmente, un aumento della PA sistemica è contrastato dalla vasocostrizione dell’arteriola afferente e dell’arteria interlobulare, che impedisce la trasmissione delle pressioni sistemiche aumentate ai letti capillari glomerulari e peritubolari. Tuttavia, l’autoregolazione renale è relativamente inefficace nel midollo esterno, il che spiega perché questa area è particolarmente suscettibile alle lesioni indotte dalla pressione e suggerisce perché questo era il principale sito di lesione nei ratti infusi con angiotensina II nello studio di Mori e Cowley.,11 La vasocostrizione arteriolare afferente in risposta ad aumenti della PA sistemica sembra essere compromessa anche nei soggetti con malattia renale cronica, nei neri con ipertensione e insufficienza renale e nei soggetti diabetici.5 La capacità degli ACE-inibitori e degli ARB di abbassare la pressione sistemica per ridurre la trasmissione della pressione ai glomeruli, unita alla capacità di questi agenti di ridurre ulteriormente la pressione glomerulare rilassando l’arteriola efferente, può spiegare gran parte del beneficio di questi agenti in queste condizioni., Inoltre, il fatto che l’autoregolazione sia compromessa nella malattia renale e nel diabete può anche spiegare perché sono stati raccomandati livelli target di BP più bassi per queste ultime condizioni in base ai risultati degli studi clinici.1

In questo studio non è stato determinato il meccanismo della lesione non pressoria da angiotensina II., Una possibilità significativa è che è stato mediato da ischemia, perché ci sono diversi modelli animali (ad esempio, nefropatia ciclosporina, nefropatia ostruttiva, nefropatia ipokalemica) in cui si pensa che l’ipossia stia mediando la lesione renale e in cui il blocco del RAS ha dimostrato di essere protettivo.

Alcuni avvertimenti vale la pena considerare in relazione allo studio., In primo luogo, è possibile che alcune delle lesioni renali non-mediate siano state indotte anche da meccanismi dipendenti dalla pressione, poiché il servocomando non è stato avviato fino a 18 ore dopo l’infusione dell’angiotensina II e la pressione di perfusione renale era più alta (7 mm Hg), sebbene non statisticamente, rispetto al controllo simulato. In secondo luogo, il design dello studio, in cui la pressione di perfusione dell’arteria renale è stata ridotta a livelli normali, potrebbe essere stato previsto per aumentare qualsiasi ischemia renale indotta dall’angiotensina II., Infine, è importante riconoscere che la valutazione della lesione renale nello studio di Mori e Cowley11 ha comportato solo la misurazione delle lesioni grossolane. È noto che l’angiotensina II può anche indurre sottili cambiamenti nella vascolarizzazione renale, nei glomeruli e nelle aree tubulointerstiziali,12 e non sono state eseguite misurazioni dell’ipertrofia arteriolare, dell’infiammazione intrarenale e del turnover endoteliale. È stato anche riportato che l’ispessimento preglomerulare angiotensina II-dipendente si verifica indipendentemente dalla BP in un modello di iperuricemia lieve.,13 A sua volta, studi recenti hanno suggerito che lo sviluppo di queste lesioni vascolari preglomerulari può portare allo sviluppo di ipertensione sensibile al sale.Pertanto, mentre la progressione renale può dipendere in larga misura dai meccanismi pressore-dipendenti dell ‘angiotensina II, altri meccanismi non pressori con cui l’ angiotensina II colpisce il rene potrebbero avere importanti conseguenze a lungo termine sulla BP e sulle malattie cardiovascolari.

Le opinioni espresse in questo editoriale non sono necessariamente quelle degli editori o dell’American Heart Association.,

Note a piè di pagina