la stimolazione cerebrale Profonda della capsula interna migliora cognitive umane e di controllo funzioni della corteccia prefrontale

disegno Sperimentale

L’obiettivo generale dello studio è stato di valutare se VCVS DBS modulata cognitive umane capacità di controllo e neurali corticali oscillazioni rilevanti di quelle capacità. Questo è stato un design all’interno dei soggetti, in cui i singoli soggetti hanno completato protocolli di misurazione identici con stimolazione on e off., Questo design ha aumentato il potere statistico (rispetto a progetti alternativi in cui i soggetti DBS sarebbero stati confrontati con controlli non impiantati) ammettendo modelli gerarchici/misti e controllando la sostanziale eterogeneità dei pazienti psichiatrici resistenti al trattamento. Le nostre ipotesi pre-specificate erano che:

1. DBS migliorerebbe il controllo cognitivo umano, riflesso in un aumento delle prestazioni nel DBS a condizione.,

2. I DBS aumenterebbero la potenza delle oscillazioni theta, principalmente nella corteccia prefrontale laterale e nella corteccia cingolata anteriore dorsale, dato il ruolo specifico di queste oscillazioni nel processo decisionale e nell’inibizione della risposta.

3. Il grado di cambiamento indotto da DBS nelle proposizioni di cui sopra spiegherebbe parte del suo meccanismo d’azione, come determinato dalla previsione dell’esito clinico.

Queste analisi non sono state pre-registrate. Al momento della raccolta dei dati e della concezione dello studio, la pre-registrazione non era un servizio ampiamente disponibile.,

Soggetti

Quattordici soggetti con VCV DBS hanno acconsentito a partecipare agli esperimenti. Tutti avevano ricevuto impianti VCVS DBS per uno studio clinico precedente (NCT00640133, NCT00837486 o NCT00555698), con criteri di ingresso indicati in48, 49. Tutti erano destrimani. Il campione comprendeva sei maschi e otto femmine, di età compresa tra i 30 e i 70 anni al momento della raccolta dei dati, con un’esposizione minima di 6 mesi alla stimolazione cronica e un massimo di 7 anni. I soggetti erano stati prevalentemente impiantati per MDD, ma 2/14 avevano un’indicazione primaria di OCD con MDD in comorbidità., La maggior parte ha avuto una risposta clinica almeno parziale alla DBS. Il consenso informato per la partecipazione allo studio è stato ottenuto da un medico che non era il medico DBS primario del soggetto, dopo aver spiegato la piena natura e le possibili conseguenze dello studio. Tutte le procedure di studio sono conformi alle linee guida etiche governative e istituzionali applicabili. Le procedure di studio sono state riviste e approvate dal Massachusetts General Hospital Institutional Review Board.

Protocollo sperimentale

Per sondare la flessibilità cognitiva, abbiamo impiegato una versione modificata del MSIT (testo principale Fig. 1 bis)., Il MSIT richiede ai soggetti di identificare quale di un insieme di tre numeri è diverso dai suoi vicini. I soggetti devono tenere tre dita della mano destra posizionate sopra i tasti di risposta corrispondenti alle cifre 1-3. Nelle prove di controllo (non interferenza), il bersaglio si trova nella stessa posizione spaziale della chiave di risposta corrispondente e le cifre di accompagnamento non sono risposte valide (cioè sono 0). Nelle prove di interferenza, il bersaglio è fuori posizione rispetto alla corrispondente pressione dei tasti ed è affiancato da altri bersagli vitali., MSIT ha dimostrato di produrre robuste alterazioni funzionali della risonanza magnetica (fMRI)25 ed elettrofisiologiche26, con una differenza significativa (controllo delle interferenze) spesso rilevabile a livello del singolo soggetto. Notiamo che questa specifica operazionalizzazione del controllo cognitivo, le prestazioni su un compito di conflitto, è solo uno dei molti possibili approcci sperimentali. Il controllo cognitivo è evocato in molte situazioni, tra cui il conflitto approccio-evitamento50, le decisioni switch-stay16, 51, e forse anche nell’autoregolamentazione emotivamente valenziata52., Il vantaggio specifico di MSIT è che è verificato per indurre effetti statisticamente robusti a livello di soggetto, sia a livello comportamentale che neurale, amplificando il nostro potere di rilevare le differenze indotte da DBS. Abbiamo inoltre aggiunto una dimensione di interferenza emotiva, basata su un’ipotesi che i soggetti con gravi malattie resistenti al trattamento sarebbero attentamente prevenuti verso immagini negative. Prima di ogni prova MSIT, è stata presentata un’immagine selezionata dall’International Affective Picture System, o IAPS53., L’immagine è rimasta sullo schermo, parzialmente oscurata dallo stimolo MSIT, per tutta la durata del processo. Un sottoinsieme fisso di 144 immagini è stato selezionato dal set di dati IAPS complessivo per coprire la gamma di valutazioni disponibili di valenza (positiva, neutra e negativa) e di eccitazione emotiva.

Ogni blocco di prove conteneva 72 prove di controllo e 72 prove di interferenza. Abbiamo assegnato immagini IAPS positive, neutre e negative assegnate a ciascun tipo di prova in modo controbilanciato, in modo tale che ogni immagine sia stata presentata una volta in un controllo e una volta in un contesto di interferenza., Le 144 immagini sono state divise tra questi due blocchi di prova 144 in modo da ridurre al minimo le differenze quadrate medie a coppie tra le valutazioni delle immagini quando il rango è ordinato in base alla loro valenza. Per evitare insiemi di risposta o assuefazione, sequenza di prova in ogni blocco è stato pseudo-randomizzato in modo che i soggetti non hanno mai avuto più di due prove di fila che condividevano la stessa valenza, livello di interferenza, o dito risposta desiderata. Questo progetto di prova altamente interlacciato avrebbe dovuto porre maggiori richieste ai sistemi di controllo cognitivo riducendo la prevedibilità degli stimoli. Come mostrato in Fig., 1a, i soggetti hanno visto l’immagine IAPS da sola per 400 ms, sono stati presentati con lo stimolo MSIT e dato fino a 1500 ms per rispondere, e quindi hanno visto una croce di fissazione per 3-5 s (randomizzato con una distribuzione uniforme). Sono stati istruiti a ridurre al minimo il battito degli occhi durante il processo e a lampeggiare liberamente durante il periodo di fissazione. Prima della raccolta dei dati, i soggetti hanno eseguito un blocco di 20 studi in cui hanno ricevuto un feedback corretto/errato, seguito da un altro blocco di 40 studi senza feedback., Hanno ripetuto questa pratica, se necessario, fino a raggiungere oltre il 90% di risposte corrette (contando le prove mancate come errate).

Molti dei nostri soggetti hanno avuto precedenti esperienze di vita negative con associazioni specifiche a temi presentati in IAP. Per controllare queste forti interpretazioni soggettive / idiosincratiche in questo piccolo campione, abbiamo raccolto valutazioni di immagini individuali. Dopo ogni blocco è stato completato, soggetti sono stati ri-presentato con ogni immagine IAPS e dato 25 s per valutare l ” immagine emotivamente., Abbiamo usato lo stesso sistema di manichino di autovalutazione originariamente utilizzato per sviluppare IAPS54, che assegna a ciascuna immagine un punteggio di valenza da 1 a 9 (che rappresenta il più negativo al più positivo) e un punteggio di eccitazione da 1 a 9 (che rappresenta il non-affatto-eccitante ad altamente eccitante). Entrambe le immagini di valutazione MSIT e post-task IAPS sono state presentate utilizzando Psychophysics Toolbox (http://psychtoolbox.org) in esecuzione in MATLAB 2013a.,

I dati elettroencefalografici sono stati acquisiti a 1450 Hz (Nexstim eXimia EEG) da 60 canali posizionati secondo il sistema internazionale 10-20 e il tappo standard del produttore. L’elettrodo di terra è stato posizionato sul ponte del naso. Un canale elettro-oculogramma bipolare diagonale è stato posizionato attorno all’occhio destro. I canali sono stati preparati per<5 kΩ impedenza. La posizione del cuoio capelluto di ciascun canale è stata digitalizzata dopo la preparazione del cappuccio e prima delle registrazioni., Abbiamo anche digitalizzato il nasion e entrambi i punti pre-auricolari, oltre a 100 punti del cuoio capelluto aggiuntivi non corrispondenti a nessun sensore EEG, per migliorare la qualità della co-registrazione MRI-digitalizzazione. In quattro soggetti, oltre ai dati delle attività, abbiamo raccolto 1 min ciascuno di dati a riposo a occhi aperti e occhi chiusi subito dopo ogni blocco di attività e prima delle valutazioni di autovalutazione IAPS.

Tutti i soggetti hanno prima completato un blocco MSIT, una raccolta a riposo e una valutazione dell’immagine con il loro DBS attivo nelle normali impostazioni cliniche (DBS ATTIVO)., Direttamente dopo MSIT, ma prima di riposo-stato e immagine-rating blocchi, soggetti anche completato 15 min della spesa sforzo per Ricompense Task (EEfRT)27. Un medico addestrato ha quindi disattivato i neurostimolatori impiantati bilaterali e il soggetto si è riposato per almeno 1 ora senza rimuovere il cappuccio EEG. Negli studi sugli animali, il ritiro di un’ora della stimolazione cronica è stato sufficiente a produrre cambiamenti robusti nell’attività neurale che sembravano essere una risposta di rimbalzo/controregolatore55., Questo effetto di rimbalzo non termina entro un’ora, ma persiste per un periodo prolungato, come documentato da studi clinici in cui i pazienti ricadono lentamente più di una settimana dopo l’interruzione della DBS56. La presenza di questo effetto di rimbalzo dovrebbe enfatizzare o amplificare i cambiamenti neurologici causati dalla stimolazione cronica. Dopo aver ri-preparato qualsiasi canale ad alta impedenza, i soggetti hanno eseguito nuovamente MSIT, EEfRT, stato di riposo e valutazioni dell’immagine (condizione DBS OFF) prima della riattivazione del neurostimolatore., I soggetti erano consapevoli del loro stato del dispositivo, così come lo erano gli sperimentatori, anche se nessun soggetto ha avuto conseguenze psicologiche negative dalla manipolazione dello studio.

Preelaborazione EEG

Le analisi EEG hanno utilizzato la stima minima della norma (MNE)-Python suite57. Offline, i dati EEG sono stati filtrati passa banda tra 0,5 e 50 Hz, poi epoched. Questo rimuove efficacemente l’artefatto DBS come mostrato nel lavoro passato nostro e degli altri37,58, poiché gli stimolatori di tutti i soggetti erano impostati sopra la frequenza di taglio., Allo stesso modo, le frequenze armoniche della stimolazione DBS sarebbero interamente al di fuori della banda passante di questo filtro e al di fuori di tutte le bande di frequenza analizzate in questo lavoro. Vedere la Tabella 1 per le frequenze di stimolazione dei singoli soggetti. Abbiamo rimosso gli eyeblinks e gli artefatti muscolari con la proiezione dello spazio del segnale59. Abbiamo quindi tagliato le prove / epoche dai dati continui. Le analisi Stimulus-locked hanno utilizzato dati da 1,5 secondi prima dell’inizio della IAPS a 3,4 secondi dopo l’inizio della IAPS (1500 ms dopo la fine dello studio). Analisi bloccate dalla risposta utilizzate da -1,5 s prima a 1,5 s dopo la risposta., Rifiuto di ampiezza (soglia = ± 150 µV) prove rimosse con artefatti residui. Infine, abbiamo convertito tutti gli studi per cambiare rispetto alla linea di base, definita da 0.5 s a 0.1 s prima dell’inizio della IAPS. Per le analisi nel dominio del tempo, abbiamo sottratto la media di questa finestra da tutte le prove per quel soggetto specifico; per il dominio della frequenza, abbiamo convertito i dati in decibel (dB) relativi alla linea di base.

Dei 14 soggetti, sei sono stati esclusi da ulteriori analisi EEG durante la pre-elaborazione. Quattro soggetti sono stati esclusi perché i loro dati EEG sono stati registrati senza l’uso di un sistema di digitalizzazione., I loro dati potrebbero quindi non essere accuratamente localizzati. Altri due soggetti sono stati esclusi da ulteriori analisi EEG a causa di un sostanziale artefatto elettromiografico, che ha portato al rifiuto della stragrande maggioranza degli studi seguendo le procedure di garanzia della qualità sopra descritte. I dati EEG dei restanti otto soggetti sono stati quindi sottoposti alla localizzazione della fonte e a tutte le ulteriori analisi descritte di seguito.

Localizzazione della sorgente EEG

Abbiamo ricostruito le superfici corticali dei soggetti da immagini MRI T1 presurgiche utilizzando Freesurfer v5.360., La digitalizzazione EEG cap è stata co-registrata manualmente alla ricostruzione anatomica di Freesurfer utilizzando il pacchetto MNE command line tools. Quindi, in MNE-Python, le maglie corticali sono state ridimensionate da ~160.000 vertici per emisfero a 4098 posizioni di dipolo (vertici) per emisfero. Abbiamo calcolato una soluzione avanzata utilizzando il modello a tre compartimenti con elementi di contorno 61 con le superfici del cranio interno ed esterno ricostruite dall’algoritmo di spartiacque di Freesurfer62., L’ampiezza del dipolo (densità della sorgente di corrente) in ogni posizione corticale è stata stimata utilizzando il metodo MNES anatomicamente vincolato63, utilizzando una pipeline simile ad altre analisi oscillatorie basate su ROI (region of Interest) 64., In breve, il metodo MNE trova le stime massime a posteriori delle sorgenti corticali latenti, date le sorgenti del sensore osservate, assumendo (1) le ampiezze della sorgente di corrente sono sparse e normalmente distribuite con una matrice di covarianza di sorgente nota e (2) i dati del sensore osservati contengono rumore additivo con una distribuzione normale e una matrice di covarianza spaziale nota. È importante sottolineare che, a differenza di altri metodi di beamforming, il metodo MNE conserva oscillazioni tali che la potenza oscillatoria può essere stimata in seguito alla localizzazione della sorgente., La stima della sorgente corrente di ogni vertice include un orientamento a dipolo, in modo tale che il corso del tempo di origine possa essere positivo o negativo in un dato momento. Qui, gli orientamenti dei dipoli sono stati vincolati alla corteccia usando i parametri predefiniti raccomandati (loose = 0.2, depth = 0.8). Le matrici di covarianza del rumore necessarie per la localizzazione delle sorgenti sono state stimate per soggetto a partire da un periodo di riferimento di 500 ms prima dell’inizio di ogni studio. Le stime empiriche di covarianza sono state regolarizzate tramite il metodo “shrunk”, come raccomandato da Engemann e Gramfort65., I dati di stima delle singole fonti sono stati quindi mappati sulla superficie corticale “fsaverage” di Freesurfer. Infine, i corsi di tempo di stima della fonte per i singoli vertici sono stati combinati all’interno di un insieme di etichette corticali corrispondenti ai nostri ROI: corteccia cingolata (rACC, dACC, mCC), dorso-mPFC (dmPFC/giro frontale superiore), corteccia prefrontale dorso-laterale (DLPFC/giro frontale medio) e corteccia prefrontale ventrolaterale (VLPFC/giro frontale inferiore). Il corso di tempo medio per ROI è stato calcolato utilizzando la tecnica “PCA flip” in MNE-Python., In breve, la decomposizione del valore singolare (SVD) viene applicata ai corsi temporali del vertice per ROI e viene estratto il primo vettore singolare destro. Il corso temporale di ogni vertice viene quindi ridimensionato e il segno capovolto. Il ridimensionamento viene eseguito in modo da corrispondere alla potenza media dei corsi di tempo dei vertici. Il segno del corso temporale viene regolato moltiplicandolo con il segno del vettore singolare sinistro dall’SVD, che assicura che la fase non cambi di 180 gradi da un corso temporale di origine all’altro., La tabella supplementare 1 elenca queste etichette e la stenografia anatomica utilizzata per ciascuna nel testo/figure principali. Le etichette anatomiche / ROI sono state assemblate manualmente dalla fusione di più etichette più piccole e contigue della regione di Losanna 243 atlas66. Le etichette utilizzate qui sono state progettate per garantire che ogni regione corticale corrispondesse a un numero quasi uguale di vertici nel cervello del modello standard. Abbiamo selezionato il set di etichette per coprire le regioni precedentemente implicate nella neuro-imaging funzionale di MSIT13,25.,

Analisi statistica—comportamento

Il risultato comportamentale primario in MSIT è la RT dei soggetti, in quanto sono pre-addestrati a tassi di errore molto bassi. Insieme ad altri, abbiamo dimostrato che gli RTS durante i conflitti e le attività decisionali sono meglio approssimati dalla gamma che dalle distribuzioni gaussiane13,67. Abbiamo quindi analizzato il comportamento in un GLM effetti misti con la distribuzione gamma e la funzione di collegamento identità. Quel GLM è stato applicato a livello per-trial, permettendoci di modellare gli effetti di DBS e gli effetti specifici del trial come le emozioni e le interferenze cognitive., Il design degli effetti misti, che include un’intercettazione casuale per il soggetto, controlla specificamente la correlazione intra-soggetto (prove e sessioni come misure ripetute). Abbiamo escluso prove con risposte mancanti, prove di errore e prove post-errore. Abbiamo inoltre escluso gli studi con RTS anomali, che abbiamo definito adattando una distribuzione gamma ai dati RT di ciascun soggetto, mettendo in comune i DBS ON e OFF run per questa fase di pre-elaborazione. Abbiamo quindi escluso prove con probabilità RT < 0.005 in base alla distribuzione montata. Questi approcci hanno escluso 247 studi (6.,12% del totale, n = 3785 studi conservati in analisi).

Per controllare la variabilità complessiva della RT tra i soggetti, abbiamo specificato GLMs con un’intercettazione casuale specifica del soggetto più effetti fissi per le variabili sperimentali (modelli misti). Analogamente ai rapporti precedenti, ad esempio 28, abbiamo identificato il modello appropriato riducendo al minimo il criterio di informazione di Akaike (AIC) durante l’aggiunta graduale di variabili. È importante sottolineare che la minimizzazione AIC è matematicamente equivalente alla costruzione del modello mediante validazione incrociata fuori campione36, un approccio che abbiamo identificato come essenziale nella ricerca sui biomarcatori38., Abbiamo considerato interferenze, DB, valenza e eccitazione come possibili predittori RT in base alle nostre ipotesi pre-specificate e alla progettazione del compito. Abbiamo anche testato i termini di interazione tra questi effetti principali. Abbiamo considerato il numero di prova all’interno di una corsa come un regressore del fastidio, controllando la fatica e / o gli effetti di apprendimento. I dati sono stati meglio spiegati da un modello con i suddetti effetti principali, ma senza termini di interazione (vedi testo principale e Fig. 1). I modelli con altri predittori, ad esempio la RT nello studio precedente (un effetto autoregressivo), non erano identificabili., Conflict e DBS erano fittizi codificati, mentre valence, arousal e trial number erano trattati come variabili continue. Tutte le variabili indipendenti sono state standardizzate all’intervallo 0-1 per la regressione, ma sono riportate nell’articolo dopo la conversione alle loro unità naturali per facilità di interpretazione.

Analisi statistica—Modulazione EEG per variabili di attività e DBS

Per l’analisi del dominio del tempo (potenziale evocato), i corsi del sensore e dello spazio tempo sorgente sono stati ridotti alla finestra temporale (-0.5, 2.0) s per le epoche bloccate dallo stimolo e (-1.0, 1.0) per le epoche bloccate dalla risposta., Inoltre, tutte le epoche sono state filtrate passa-basso a 15 Hz e downsampled di un fattore 3. Gli intervalli di confidenza sui potenziali correlati agli eventi (ERP) tracciati sono stati calcolati da 1000 ricampioni di bootstrap con sostituzione (preservando il numero di prove all’interno di ciascun soggetto). Tutti gli ERP mostrati sono la grande media in tutti i soggetti.

Per l’analisi del dominio spettrale, abbiamo calcolato la potenza non bloccata in fase in tre bande di interesse: theta (4-8 Hz), alfa (8-15 Hz) e beta (15-30 Hz)., Abbiamo sottolineato oscillazioni non bloccate o indotte, perché sembrano essere più direttamente correlate al controllo cognitivo proattivo17. Nelle analisi sperimentali delle attività con effetto Simon, oltre l ‘ 80% del cambiamento di potenza theta correlato al conflitto/al controllo non è stato bloccato in fase23. La potenza theta non bloccata in fase era correlata con RTS trial-to-trial, più del theta bloccato in fase riflesso nell’ERP nel dominio del tempo., Inoltre, in un compito di controllo cognitivo non strutturato, le oscillazioni theta sembravano essere continuamente presenti sulla corteccia mid-frontale, aumentando di potenza quando era necessario un maggiore controllo68. Al contrario, le oscillazioni theta bloccate in fase possono essere più correlate al monitoraggio delle prestazioni correlato all’errore69, un fenomeno non studiato qui a causa del numero molto ridotto di prove di errore.

Per calcolare i cambiamenti di potenza non bloccati in fase, abbiamo prima sottratto l’ERP medio da ogni trial23., L’ERP sottratto (e le prove da cui è stato sottratto) sono stati calcolati per ogni combinazione di soggetto, condizione (DBS ON/OFF × Prove di interferenza/conflitto) e ROI/sensore. Tutti i grafici di EEG power mostrano i dati dopo questa rimozione ERP.

I dati localizzati dal sensore e dalla sorgente sono stati quindi scomposti nella loro rappresentazione tempo-frequenza tramite la convoluzione wavelet Morlet. Le wavelet avevano frequenze di base campionate da 2 a 50 Hz in 25 passi distanziati logaritmicamente, in cui ogni wavelet era caratterizzata da tre cicli. La decomposizione è stata eseguita su dati a prova singola, non sulla media o ERP., Tutte le stime della potenza di frequenza sono state normalizzate alla potenza media di una linea di base pre-stimolo (da -0,5 s a -0,1 s) per ciascuna banda di frequenza. Abbiamo usato una trasformazione dB per la normalizzazione. La potenza di base è stata calcolata separatamente per ogni soggetto e condizione DBS (OFF, ON). Lo stesso periodo di riferimento pre-stimolo utilizzato per le analisi stimulus-locked è stato utilizzato anche per le analisi response-locked. Abbiamo quindi calcolato la media dei valori all’interno di ciascuna banda di frequenza pre-specificata per ottenere un corso di tempo di potenza per ogni banda. Tutti i valori di potenza risultanti mostrati nell’articolo sono stati normalizzati a dB come notato sopra., Tutte le trame di power topographic e time course rappresentano la grande media tra i soggetti.

Nello spazio sensore e sorgente, i dati EEG nel dominio del tempo e nel dominio della frequenza sono stati analizzati utilizzando la regressione ordinaria dei minimi quadrati70,71. La tensione o la potenza di prova singola in ogni punto temporale è stata inserita in un modello lineare utilizzando le stesse variabili indipendenti del GLM comportamentale: interferenza, DBS, valenza, eccitazione e numero di prova. Abbiamo standardizzato tutte le variabili indipendenti all’intervallo anche per questo modello., Abbiamo anche considerato la possibilità che interferenze e DBS possano interagire a livello neurale anche se non abbiamo visto alcuna interazione comportamentale, e quindi incluso un termine di interazione DBS × interferenza in questa regressione. Per replicare l’effetto delle intercettazioni specifiche del soggetto nel modello di comportamento, abbiamo sottratto la tensione media o il tempo di potenza di ogni singolo soggetto dalle prove di quel soggetto. Le statistiche di contrasto (t-test) sono state calcolate per ogni peso beta risultante (coefficiente di regressione) in ciascun campione., Per controllare i confronti statistici multipli (timepoints) all’interno di ciascun ROI/elettrodo, abbiamo eseguito l’inferenza di permutazione e la correzione del cluster temporale72. Abbiamo usato 1000 permutazioni per ogni analisi, scartato cluster < 50 ms in estensione temporale e mantenuto solo cluster significativi a α = 0.05. Per l’analisi nel dominio del tempo nello spazio sorgente, abbiamo ulteriormente corretto questi valori p del cluster utilizzando la procedura step–down di Benjamini-Hochberg False Discovery Rate (FDR) su tutti i ROI testati., Per l’analisi del dominio di frequenza, abbiamo fatto lo stesso, ma utilizzando un singolo step-down tra ROI e bande di frequenza contemporaneamente. Tutti i cluster significativi mostrati nell’articolo sono sopravvissuti a queste correzioni. L’eccezione è che per l’analisi sensore-spazio, non abbiamo corretto per più sensori, perché abbiamo testato solo un sensore per il dominio del tempo e un sensore per l’analisi del dominio della frequenza. I valori p del sensore-spazio frequenza-dominio sono stati nuovamente corretti per più bande.,

Analisi statistica-EEG / cambiamenti comportamentali come biomarcatori

Abbiamo ipotizzato che sia la banda theta EEG e cambiamenti comportamentali MSIT indotti da DBS potrebbe correlare con la risposta clinica dei soggetti al trattamento VCVS DBS. Abbiamo inoltre ipotizzato che questa correlazione potrebbe essere con risposta clinica positiva (miglioramento della depressione) o con complicanze cliniche (ipomania, come in28)., Abbiamo quantificato questi a livello del singolo soggetto: MSIT RT come differenza media (DBS ON–DBS OFF) e theta EEG come altezza integrata dell’onda di differenza (DBS ON–DBS OFF) nel VLPFC (anterior inferior frontal gyrus). L’etichetta VLPFC è stata selezionata come variabile predittiva dopo aver visualizzato i risultati delle analisi precedenti. L’onda di differenza è stata specificamente calcolata nel periodo di tempo in cui abbiamo trovato un cluster significativo durante l’analisi dello spazio sorgente., La depressione è stata misurata con la scala di valutazione della depressione di Montgomery–Åsberg (MADRS) raccolta durante gli studi clinici originali dei soggetti; non abbiamo tentato la correlazione con i sintomi del disturbo ossessivo compulsivo perché solo due soggetti nel campione avevano il disturbo ossessivo compulsivo. Abbiamo utilizzato la modifica MADRS dalla linea di base pre-impianto al giorno della raccolta dei dati, o alla visita clinica più vicina alla raccolta dei dati (sempre entro 1 mese) se un determinato soggetto non è stato in grado di completare il MADRS quel giorno., Hypomania ha utilizzato lo stesso set di dati28, in cui la presenza/assenza di episodi ipomaniacali era stata codificata per ciascun soggetto da valutatori clinici addestrati. La variabile dipendente era se quel soggetto avesse mai avuto ipomania durante il corso di trattamento con DBS. Un soggetto non è stato incluso nelle analisi di ipomania a causa dell’indisponibilità dei dati clinici.

La capacità di previsione fuori campione è importante per valutare i biomarcatori psichiatrici putativi37,38, ma difficile da misurare in popolazioni rare come i pazienti con DBS., Come surrogato, abbiamo generato intervalli di confidenza per le correlazioni cliniche/biomarcatori disegnando 1000 ricampioni bootstrap (con sostituzione) dalla popolazione di soggetti originale. Abbiamo usato gli stessi disegni di bootstrap per costruire l’intervallo di confidenza dell’area sotto la curva (AUC) per le curve ROC (receiver-operator characteristic) per la classificazione dell’ipomania presente/assente e del risponditore di depressione/non rispondente. Quest’ultimo ha utilizzato la stessa soglia del 50% di miglioramento MADRS come negli studi clinici, ad es. in49.,

Analisi statistica—dati sullo stato di riposo

I cambiamenti Theta osservati durante le prestazioni MSIT potrebbero non essere specifici per l’attività, ma potrebbero derivare da uno spostamento generale dello spettro di frequenza EEG durante DBS. Cinque soggetti hanno contribuito con almeno 2 minuti di dati sullo stato di riposo a occhi aperti con DBS ACCESO e SPENTO. Da questi dati, abbiamo tagliato 60 epoche senza artefatti 1-s dalle registrazioni ON e OFF in ciascun soggetto, quindi calcolato una densità spettrale di potenza (PSD) da 0 a 30 Hz tramite il metodo multitaper., Abbiamo calcolato la potenza media all’interno della regione theta (4-8 Hz) del PSD di ogni epoca, quindi abbiamo testato la differenza tra queste distribuzioni con il Mann–Whitney U-test. Abbiamo effettuato queste analisi sulla potenza theta dal sensore Fz, che era il punto del cuoio capelluto di massima potenza theta durante le prestazioni MSIT.

Convalida dei risultati comportamentali MSIT nei controlli dell’epilessia

Una potenziale preoccupazione è che qualsiasi risultato RT osservato possa essere spiegabile con effetti pratici. Sebbene i blocchi ON e OFF siano stati separati da un’ora o più, i soggetti potrebbero comunque conservare una certa memoria procedurale dell’attività., Per affrontare questo confusione, abbiamo analizzato i dati di un gruppo di soggetti che hanno eseguito più corse MSIT temporalmente distanziate senza i distrattori emotivi. Questi soggetti facevano parte di uno studio più ampio incentrato sulla fisiologia a livello di rete della malattia mentale13. Sono stati ammessi per il monitoraggio elettrofisiologico ospedaliero dell’epilessia refrattaria ai farmaci. Mentre erano ricoverati, venivano avvicinati quotidianamente per eseguire più attività cognitive, tra cui MSIT. In questo caso, abbiamo utilizzato la versione originale dell’attività, che non include i distrattori IAP in background., A causa della natura del lavoro clinico su un’unità ospedaliera, comprese le pause per i pasti e i turni clinici, questi soggetti spesso eseguivano uno o più blocchi MSIT 64-trial con una sostanziale interruzione intermedia. Questo replica efficacemente il design del nostro studio primario, ad eccezione della manipolazione DBS. Abbiamo analizzato i blocchi di attività eseguiti prima e dopo queste interruzioni, in otto soggetti. Per questi soggetti, abbiamo adattato il loro studio MSIT RTS con una distribuzione gamma GLM che ha imitato l’analisi di coorte principale, cioè,, termini indipendenti / predittori per blocco (che imita il termine DBS), conflitto, numero di prova e un’intercettazione specifica del soggetto. Come per la coorte principale, tutti questi soggetti hanno fornito il pieno consenso informato prima di qualsiasi procedura di studio. Tutte le procedure sperimentali con questi soggetti sono conformi ai requisiti etici governativi e istituzionali e sono state approvate dal Massachusetts General Hospital Institutional Review Board.