FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
Linaclotide è strutturalmente correlata alla guanilina umana e all’uroguanilina e funziona come agonista della guanilato ciclasi-C (GC-C). Sia linaclotide che il suo metabolita attivo si legano a GC-C e agiscono localmente sulla superficie luminale dell’epitelio intestinale. L’attivazione di GC-C determina un aumento delle concentrazioni intracellulari ed extracellulari di guanosina monofosfato ciclico (cGMP)., L’elevazione nel cGMP intracellulare stimola la secrezione di cloruro e bicarbonato nel lume intestinale, principalmente attraverso l’attivazione del canale ionico del regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR), con conseguente aumento del fluido intestinale e transito accelerato. In modelli animali, linaclotide ha dimostrato di accelerare il transito GI e ridurre il dolore intestinale.
In un modello animale di dolore viscerale, linaclotide ha ridotto la contrazione muscolare addominale e ha diminuito l’attività dei nervi sensibili al dolore aumentando il cGMP extracellulare.,
Farmacodinamica
Effetto alimentare
L’assunzione di LINZESS subito dopo la colazione ad alto contenuto di grassi ha determinato feci più sciolte e una frequenza delle feci più elevata rispetto all’assunzione a digiuno . Negli studi clinici, LINZESS è stato somministrato a stomaco vuoto, almeno 30 minuti prima di colazione.
Farmacocinetica
Assorbimento
LINZESS viene assorbito minimamente con una disponibilità sistemica trascurabile dopo somministrazione orale., Le concentrazioni di linaclotide e del suo metabolita attivo nel plasma sono inferiori al limite di quantificazione dopo somministrazione orale di dosi di 145 mcg o 290 mcg. Pertanto, non è possibile calcolare parametri farmacocinetici standard quali area sotto la curva (AUC), concentrazione massima (Cmax) ed emivita (t½).
Effetto alimentare
Né linaclotide né il suo metabolita attivo sono stati rilevati nel plasma dopo somministrazione di LINZESS 290 mcg una volta al giorno per 7 giorni sia nello stato non alimentato che in quello alimentato in soggetti sani.,
Distribuzione
Dato che le concentrazioni plasmatiche di linaclotide a seguito delle dosi orali raccomandate non sono misurabili, non ci si aspetta che linaclotide venga distribuito ai tessuti in misura clinicamente rilevante.
Eliminazione
Metabolismo
Linaclotide è metabolizzato all’interno del tratto gastrointestinale al suo principale metabolita attivo per perdita della porzione terminale di tirosina. Sia il linaclotide che il metabolita sono degradati proteoliticamente all’interno del lume intestinale a peptidi più piccoli e amminoacidi presenti in natura.,
Escrezione
Il recupero del peptide attivo nei campioni di feci di soggetti sani alimentati e digiunati dopo la somministrazione di LINZESS 290 mcg una volta al giorno per sette giorni è stato in media di circa il 5% (digiunato) e circa il 3% (nutrito) e tutto come metabolita attivo.,
popolazione
Renale E insufficienza Epatica
compromissione Renale o epatica non dovrebbe influenzare la clearance di linaclotide o il metabolita attivo perché linaclotide metabolismo si verifica all’interno del tratto gastrointestinale e le concentrazioni plasmatiche non sono misurabili nel plasma dopo somministrazione della dose consigliata.
Studi di interazione farmacologica
Non sono stati condotti studi di interazione farmaco-farmaco con LINZESS. Le esposizioni sistemiche del farmaco e del metabolita attivo sono trascurabili dopo somministrazione orale.,
Linaclotide non interagisce con il sistema enzimatico del citocromo P450 sulla base dei risultati di studi in vitro. Inoltre, linaclotide non interagisce con i comuni trasportatori di efflusso e di assorbimento (incluso il trasportatore di efflusso P-glicoproteina (P-gp)). Sulla base di questi dati in vitro non sono previste interazioni farmacologiche attraverso la modulazione di enzimi CYP o trasportatori comuni.,
Studi Clinici
Sindrome dell’Intestino Irritabile Con Costipazione (IBS-C)
L’efficacia di LINZESS per la gestione dei sintomi di IBS-C è stata stabilita in due in doppio cieco, controllati con placebo, randomizzati, multicentrici randomizzati in pazienti adulti (Prove 1 e 2). Un totale di 800 pazienti nello studio 1 e 804 pazienti nello studio 2 hanno ricevuto un trattamento con LINZESS 290 mcg o placebo una volta al giorno e sono stati valutati per l’efficacia., Tutti i pazienti hanno soddisfatto i criteri di Roma II per l’IBS ed è stato richiesto, durante il periodo basale di 2 settimane, di soddisfare i seguenti criteri:
- un punteggio medio del dolore addominale di almeno 3 su una scala di valutazione numerica da 0 a 10 punti
- inferiore a 3 movimenti intestinali spontanei completi (CSBMs) a settimana e
- inferiore o uguale a 5 SBMs a settimana.,
I disegni dello studio erano identici per le prime 12 settimane, e successivamente differivano solo in quanto lo Studio 1 includeva un periodo di sospensione randomizzata (RW) di 4 settimane, e lo studio 2 è continuato per 14 settimane aggiuntive (totale di 26 settimane) di trattamento in doppio cieco. Durante gli studi, ai pazienti è stato permesso di continuare dosi stabili di lassativi sfusi o ammorbidenti delle feci, ma non è stato permesso di assumere lassativi, bismuto, agenti procinetici o altri farmaci per trattare l’IBS-C o la stitichezza cronica.
L’efficacia di LINZESS è stata valutata utilizzando le analisi dei responder globali e gli endpoint change-frombaseline., I risultati per gli endpoint sono stati basati su informazioni fornite quotidianamente dai pazienti nei diari.
I 4 endpoint primari di efficacia responder erano basati sul fatto che un paziente era un responder settimanale per almeno 9 delle prime 12 settimane di trattamento o per almeno 6 delle prime 12 settimane di trattamento. Per l’endpoint di risposta primaria combinato di 9 settimane su 12, un paziente doveva avere almeno una riduzione del 30% rispetto al basale del dolore addominale medio, almeno 3 CSBM e un aumento di almeno 1 CSBM rispetto al basale, tutti nella stessa settimana, per almeno 9 delle prime 12 settimane di trattamento., Ciascuno dei 2 componenti dell’endpoint di risposta combinato di 9 settimane su 12, dolore addominale e CSBMs, era anche un endpoint primario.
Per l ‘ endpoint di risposta primaria combinato di 6 settimane su 12, un paziente doveva avere una riduzione del dolore addominale medio di almeno il 30% rispetto al basale e un aumento di almeno 1 CSBM rispetto al basale, tutti nella stessa settimana, per almeno 6 delle prime 12 settimane di trattamento. Per essere considerati un responder per questa analisi, i pazienti non hanno dovuto avere almeno 3 CSBMS alla settimana.,
I risultati di efficacia per gli endpoint di risposta a 9 settimane su 12 e a 6 settimane su 12 sono riportati nelle Tabelle 3 e 4, rispettivamente. In entrambi gli studi, la percentuale di pazienti che rispondevano a LINZESS 290 mcg era statisticamente significativamente più alta rispetto al placebo.,
Tabella 3: Efficacia Risponditore Tariffe in Due Placebo-controllato IBS-C Prove: Almeno 9 di 12 Settimane
Tabella 4: Efficacia Risponditore Tariffe in Due Placebo-controllato IBS-C Prove: Almeno 6 di 12 Settimane
In ogni prova, miglioramento dal basale nel dolore addominale e CSBM la frequenza si è visto durante le prime 12 settimane di trattamento periodi. Per il cambiamento dal basale nella scala del dolore addominale a 11 punti, LINZESS 290 mcg ha iniziato a separarsi dal placebo nella prima settimana. Gli effetti massimi sono stati osservati alle settimane 6-9 e sono stati mantenuti fino alla fine dello studio., La differenza media di trattamento rispetto al placebo alla settimana 12 è stata una diminuzione del punteggio del dolore di circa 1,0 punti in entrambi gli studi (utilizzando una scala di 11 punti). L’effetto massimo sulla frequenza del CSBM si è verificato entro la prima settimana, e per la variazione rispetto al basale della frequenza del CSBM alla settimana 12, la differenza tra placebo e LINZESS è stata di circa 1,5 CSBM alla settimana in entrambi gli studi.,
In ogni studio, oltre a miglioramenti nel dolore addominale e nella frequenza del CSBM nelle prime 12 settimane del periodo di trattamento, sono stati osservati miglioramenti nei seguenti casi in cui LINZESS è stato confrontato con placebo: frequenza SBM , consistenza delle feci e quantità di sforzo con movimenti intestinali .
Durante il periodo di sospensione randomizzato di 4 settimane nello studio 1, i pazienti che hanno ricevuto LINZESS durante il periodo di trattamento di 12 settimane sono stati nuovamente randomizzati per ricevere placebo o continuetreatment su LINZESS 290 mcg., Nei pazienti trattati con LINZESS ri-randomizzati al placebo, la frequenza del CSBM e la gravità del dolore addominale sono tornati al basale entro 1 settimana e non hanno comportato un peggioramento rispetto al basale. I pazienti che hanno continuato il trattamento con LINZESS hanno mantenuto la loro risposta alla terapia per le ulteriori 4 settimane. I pazienti trattati con placebo che sono stati assegnati a LINZESS hanno avuto un aumento della frequenza di CSBM e una diminuzione dei livelli di dolore addominale che erano simili ai livelli osservati nei pazienti che assumevano LINZESS durante il periodo di trattamento.,
Stipsi idiopatica cronica (CIC)
L’efficacia di LINZESS per la gestione dei sintomi della CIC è stata stabilita in due studi clinici multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo in pazienti adulti (Studi 3 e 4). Un totale di 642 pazienti nello studio 3 e 630 pazienti nello studio 4 hanno ricevuto un trattamento con LINZESS 145 mcg, 290 mcg o placebo una volta al giorno e sono stati valutati per l’efficacia. Tutti i pazienti hanno soddisfatto i criteri Roma II modificati per la stitichezza funzionale., Modificata Roma II criteri sono stati meno di 3 Spontanea di Movimenti Intestinali (SBMs) a settimana e 1 dei seguenti sintomi per almeno 12 settimane, che non devono essere consecutivi, nei 12 mesi precedenti:
- Sforzare durante superiori al 25% dei movimenti intestinali
- Grumoso o feci dure durante superiori al 25% dei movimenti intestinali
- Sensazione di evacuazione incompleta durante superiori al 25% di movimenti intestinali
i Pazienti sono stati anche tenuti ad avere meno di 3 CSBMs a settimana e inferiore o uguale a 6 SBMs a settimana durante le 2 settimane di periodo di tempo di riferimento., I pazienti sono stati esclusi se hanno soddisfatto i criteri per IBS-C o hanno avuto un impatto fecale che ha richiesto un trattamento al pronto soccorso.
I progetti di prova erano identici nelle prime 12 settimane. Trial 3 includeva anche un ulteriore periodo di ritiro randomizzato di 4 settimane (RW). Durante gli studi, ai pazienti è stato permesso di continuare dosi stabili di lassativi sfusi o ammorbidenti delle feci, ma non è stato permesso di assumere lassativi, bismuto, agenti procinetici o altri farmaci per trattare la stitichezza cronica.
L’efficacia di LINZESS è stata valutata utilizzando un’analisi dei responder e gli endpoint di variazione rispetto al basale., I risultati per gli endpoint sono stati basati su informazioni fornite quotidianamente dai pazienti nei diari.
Un CSBM responder negli studi CIC è stato definito come un paziente che aveva almeno 3 CSBM e un aumento di almeno 1 CSBM dal basale in una data settimana per almeno 9 settimane del periodo di trattamento di 12 settimane. I tassi di risposta del CSBM sono riportati nella Tabella 5. Durante gli studi individuali in doppio cieco controllati con placebo, LINZESS 290 mcg non ha offerto costantemente ulteriori benefici clinicamente significativi rispetto al placebo rispetto a quelli osservati con la dose di LINZESS 145 mcg., Pertanto, la dose di 145 mcg è la dose raccomandata. Nella Tabella 5 sono riportati solo i dati relativi alla dose di LINZESS approvata da 145 mcg.
Negli studi 3 e 4, la percentuale di pazienti che rispondevano al CSBM era statisticamente significativamente maggiore con la dose di LINZESS 145 mcg rispetto al placebo.
Tabella 5: Tassi di risposta all’efficacia nei due studi clinici controllati con placebo: almeno 9 settimane su 12
La frequenza del CSBM ha raggiunto il livello massimo durante la settimana 1 ed è stata dimostrata anche per il resto del periodo di trattamento di 12 settimane nello Studio 3 e nello Studio 4., Per la variazione media rispetto al basale della frequenza di CSBM alla settimana 12, la differenza tra placebo e LINZESS è stata di circa 1,5 CSBMs.
In media, i pazienti che hanno ricevuto LINZESS durante i 2 studi clinici hanno avuto miglioramenti significativamente maggiori rispetto ai pazienti trattati con placebo nella frequenza delle feci (CSBMs/settimana e SBMs / settimana) e nella consistenza delle feci (come misurato dal BSFS).,
In ogni studio, oltre a miglioramenti nella frequenza del CSBM nelle prime 12 settimane del periodo di trattamento, sono stati osservati miglioramenti in ciascuno dei seguenti casi quando LINZESS è stato confrontato con placebo: frequenza del SBM , consistenza delle feci e quantità di sforzo con movimenti intestinali .
Durante il periodo di sospensione randomizzato di 4 settimane nello studio 3, i pazienti che hanno ricevuto LINZESS durante il periodo di trattamento di 12 settimane sono stati nuovamente randomizzati per ricevere placebo o continuare il trattamento con la stessa dose di LINZESS assunta durante il periodo di trattamento., Nei pazienti trattati con LINZESS ri-randomizzati al placebo, la frequenza di CSBM e SBM è ritornata al basale entro 1 settimana e non ha comportato un peggioramento rispetto al basale. I pazienti che hanno continuato il trattamento con LINZESS hanno mantenuto la loro risposta alla terapia per le ulteriori 4 settimane. I pazienti trattati con placebo che sono stati assegnati a LINZESS hanno avuto un aumento della frequenza di CSBM e SBM simile ai livelli osservati nei pazienti che assumevano LINZESS durante il periodo di trattamento.,
Una dose di 72 mcg di LINZESS è stata stabilita in uno studio clinico multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in pazienti adulti (Studio 5). Un totale di 1223 pazienti ha ricevuto un trattamento con LINZESS 72 mcg o placebo una volta al giorno e sono stati valutati per l’efficacia. Tutti i pazienti hanno soddisfatto i criteri modificati di Roma III per la stitichezza funzionale. Lo studio 5 era identico agli studi 3 e 4 durante le prime 12 settimane., L’efficacia della dose di 72 mcg è stata valutata utilizzando un’analisi di responder in cui un responder CSBM è stato definito come un paziente che aveva almeno 3 CSBM e un aumento di almeno 1 CSBM dal basale in una data settimana per almeno 9 settimane del periodo di trattamento di 12 settimane, che era lo stesso di quello definito negli Studi 3 e 4. Le percentuali di risposta per l’endpoint di risposta del CSBM sono state del 13% per LINZESS 72 mcg e del 5% per il placebo. La differenza tra LINZESS 72 mcg e placebo è stata del 9% (95% IC: 4,8%, 12,5%).
È stata eseguita un’analisi separata utilizzando una definizione di risponditore CSBM alternativa., In questa analisi un CSBM responder è stato definito come un paziente che aveva almeno 3 CSBM e un aumento di almeno 1 CSBM dal basale in una data settimana per almeno 9 settimane del periodo di trattamento di 12 settimane e almeno 3 delle ultime 4 settimane del periodo di trattamento. Le percentuali di risposta per l’endpoint alternativo di CSBM responder sono state del 12% per LINZESS 72 mcg e del 5% per il placebo. La differenza tra LINZESS 72 mcg e placebo è stata dell ‘ 8% (95% IC: 3,9%, 11,5%).