Abstract
Background. Con l’introduzione di ultrasuoni tridimensionali (3D) è diventato possibile misurare i volumi. L’aumento relativo del volume embrionale (EV) è molto più grande di quello della lunghezza della corona-groppa (CRL) nello stesso periodo di tempo. Abbiamo esaminato se EV è un parametro migliore per determinare la restrizione della crescita nei feti con anomalie congenite strutturali., Progettazione dello studio, soggetti e misure di risultato. CRL ed EV sono stati misurati utilizzando un sistema di Realtà virtuale (VR) in volumi di ultrasuoni 3D raccolti prospetticamente di 56 feti con diagnosi di anomalie congenite strutturali nel primo trimestre di gravidanza (età gestazionale 7+5 a 14+5 settimane). CRL e EV misurati sono stati convertiti in-score e in percentuali della media attesa utilizzando curve di riferimento precedentemente pubblicate dei feti euploidi. Il test di un campione è stato eseguito per testare la significatività. Risultato., L’EV era più piccola del previsto per GA in feti con anomalie congenite strutturali (-35%,- punteggio -1,44), mentre CRL non era (-6,43%, – punteggio -0,43 ). Conclusione. CRL è un parametro meno affidabile per determinare la restrizione della crescita nei feti con anomalie congenite strutturali rispetto a EV. Misurando EV, la restrizione della crescita nei feti del primo trimestre con anomalie congenite strutturali diventa più evidente e consente una diagnosi precoce di questi casi.
1., Introduzione
Negli ultimi dieci anni lo screening prenatale si è in parte spostato dal secondo trimestre al primo trimestre di gravidanza. A causa di vasti miglioramenti nella tecnologia di imaging, l’embrione e il feto all’inizio della gravidanza possono essere valutati in modo molto più dettagliato, consentendo lo screening per anomalie strutturali tra 11 e 14 settimane GA . Una percentuale significativa di anomalie strutturali importanti può essere rilevata già in questo periodo., In alcuni casi, i risultati non specifici, come l’aumento della traslucenza nucale, possono essere il primo segno di anomalie strutturali esistenti, portando a ulteriori esami ecografici .
È ben noto che la crescita del primo trimestre è associata all’esito della gravidanza e che diversi fattori come i fattori materni e il modello dietetico influenzano la crescita del primo trimestre . Tradizionalmente, la crescita fetale del primo trimestre è stata documentata dalle misure bidimensionali (2D) di lunghezza della corona-groppa (CRL)., Con l’introduzione dell’ecografia tridimensionale (3D) è diventato possibile misurare i volumi embrionali (EV) . Studi precedenti mostrano che l’incremento relativo dell’EV è molto più grande dell’incremento del CRL durante lo stesso periodo . Utilizzando un’innovativa tecnica di realtà virtuale 3D (VR), Rousian et al. dimostrato in questo studio che quando il CRL raddoppia l’EV aumenta di 6,5 volte. La misurazione del volume potrebbe quindi consentire il rilevamento precoce della restrizione della crescita fetale in gravidanza., È ben noto che il CRL troppo piccolo è un predittore clinico per aborto spontaneo, anomalie cromosomiche (specialmente trisomia 18) e restrizione della crescita fetale nel secondo e terzo trimestre di gravidanza . È stato suggerito che EV è più piccolo nelle gravidanze aneuploidi e utilizzando VR è stato dimostrato che, rispetto a CRL, EV era non solo più piccolo nelle gravidanze di trisomia 18 ma anche nelle gravidanze di trisomia 21 e trisomia 13. EV risulta quindi essere un parametro migliore per rilevare la restrizione della crescita causata dall’aneuploidia rispetto al CRL.,
Da queste osservazioni si sospetta che i cambiamenti fisiopatologici sottostanti in questi casi possano influenzare la crescita fetale embrionale e precoce. La crescita del primo trimestre potrebbe anche essere compromessa nelle gravidanze diagnosticate con un’anomalia congenita. Un’associazione tra la presenza di anomalie congenite strutturali e la restrizione della crescita del secondo e terzo trimestre è già nota da molto tempo .
Lo scopo di questo studio è quello di esaminare il modello di crescita del primo trimestre in embrioni e feti con anomalie congenite strutturali., Le misurazioni di CRL ed EV di gravidanze con anomalie strutturali sono state confrontate con i valori di riferimento di CRL ed EV in gravidanze non complicate.
2. Metodi
Tra dicembre 2008 e novembre 2013 sono stati raccolti volumi di ultrasuoni transvaginali tridimensionali (3D) di gravidanze del primo trimestre in cui è stata diagnosticata un’anomalia congenita strutturale (). I casi sono stati raccolti presso il dipartimento di Ostetricia e Medicina Prenatale presso l’Erasmus MC University Medical Center Rotterdam () e presso l’Hôpital Princesse Grace Monaco ()., Ulteriori casi () sono stati inclusi dallo studio Predict di Rotterdam, una coorte di periconception finalizzata alla gravidanza precoce. Le scansioni ad ultrasuoni sono state eseguite utilizzando il sistema Voluson E8 Expert (GE Medical Systems, Zipf, Austria) da operatori esperti nella raccolta di set di dati ad ultrasuoni 3D. Le anomalie congenite strutturali sono state tutte confermate durante l’ecografia midpregnancy, la diagnosi postpartum o un’indagine patologica dopo la cessazione della gravidanza.
Nelle gravidanze concepite spontaneamente la datazione era basata sul primo giorno dell’ultimo periodo mestruale (LMP)., Quando il ciclo mestruale era regolare ma>3 giorni diversi da 28 giorni l’età gestazionale (GA) è stata regolata per la lunghezza del ciclo. Nelle gravidanze concepite mediante fecondazione in vitro (IVF) con o senza iniezione intracitoplasmatica di sperma (ICSI), la GA è stata calcolata a partire dal giorno del recupero degli ovociti più 14 giorni. Nelle gravidanze originate da inseminazione intrauterina, la GA è stata calcolata in base alla LMP o alla data di inseminazione più 14 giorni. Se mancava il primo giorno di LMP o se il ciclo mestruale era irregolare, queste gravidanze sono state escluse da questa analisi., L’GA variava da 7+5 a 14 + 5 settimane.
I volumi 3D sono stati convertiti in volumi cartesiani, utilizzando software 3D (4D View, GE Medical Systems, Zipf, Austria), e trasferiti al sistema I-Space VR BARCO (Kortrijk, Belgio) presso il dipartimento di Bioinformatica dell’Erasmus MC University Medical Center Rotterdam. Si tratta di un sistema VR simile a CAVE™ a quattro pareti in cui gli investigatori sono circondati da immagini stereoscopiche., Un “ologramma” dei dati degli ultrasuoni viene creato dall’applicazione di rendering del volume V-Scope (Erasmus MC, Rotterdam, Paesi Bassi) e gli occhiali polarizzati consentono allo spettatore di percepire la profondità e di interagire con i volumi 3D in modo intuitivo. Nell’I-Space sono stati valutati tutti i volumi di ultrasuoni 3D e il volume migliore per ogni caso è stato selezionato in base alla qualità dell’immagine e alla completezza del volume. Un feto con anomalie congenite strutturali visualizzate nella realtà virtuale è mostrato in Figura 1.,
CRL ed EV sono stati misurati nello spazio BARCO utilizzando il software V-Scope., L’applicazione V-Scope include un algoritmo di segmentazione a crescita regionale combinato con una soglia di variazione del vicinato per il calcolo del volume semiautomatica in strutture selezionate . La procedura per misurare EV è descritta in dettaglio da Rousian et al. L’innovativa tecnica VR è già stata applicata con successo in vari studi prenatali .
Per includere tutte le parti del corpo dell’embrione, l’onfalocele, fisiologico o patologico, è incluso nel calcolo EV, così come gli idrope, frequentemente presenti nei feti con anomalie congenite strutturali., Tutte le misurazioni sono state eseguite dallo stesso investigatore (LB). L’accuratezza e la riproducibilità delle misurazioni CRL ed EV sono state dimostrate in studi precedenti e sono state stabilite curve di riferimento CRL ed EV . La variabilità inter-e intraobserver per le misurazioni 3D–VR era molto alta per CRL (IC 1.000; 95% CI: 0.999-1.000, resp., IC 1.000; 95% CI: 0.999-1.000) così come per le misure EV (IC 0.999; 95% CI: 0.997-0.999, resp., 0,999; IC al 95%: 0,998–0,999). I dati del presente studio sono confrontati con queste curve di riferimento.,
Questo studio è stato approvato dal Comitato Centrale per la ricerca dell’Aia e dal Comitato di revisione medico etico e istituzionale locale dell’Erasmus MC (METC2004-227).
2.1. Analisi statistica
In ogni gravidanza complicata da un’anomalia congenita i valori osservati per CRL e/o EV sono stati sottratti dalla media attesa di CRL ed EV per GA. Questo valore atteso è stato ottenuto dalle curve di riferimento pubblicate in studi precedenti . Questa differenza è stata divisa per la deviazione standard (SD) per GA dei valori di riferimento al fine di ottenere il-score., Questa differenza è stata espressa come percentuale del CRL medio e dell’EV dei feti di riferimento. Quando erano presenti diversi volumi ecografici di GA diversi, è stato utilizzato il set di dati della GA più antica. La stessa analisi è stata eseguita quando il valore atteso per EV è stato corretto per il CRL misurato.
Il test a due lati di un campione è stato utilizzato per verificare una differenza statisticamente significativa nel punteggio rispetto al valore di riferimento., Questa analisi è stata eseguita nel gruppo generale di casi con anomalie congenite strutturali e nei diversi sottogruppi di varie anomalie congenite strutturali.
3. Risultati
Tre casi sono stati esclusi dall’analisi a causa di GA incerto e uno a causa di una gravidanza gemellare. Abbiamo escluso 11 casi per le misurazioni sia di CRL che di EV a causa della scarsa qualità dell’immagine causata da una posizione intermedia dell’utero o da artefatti di movimento (), a causa dell’incompletezza del volume () e dell’assenza di battito cardiaco al momento dell’ecografia ()., Un totale di 56 casi è rimasto per l’analisi di CRL. Come in cinque di questi casi, la qualità dell’immagine era troppo scarsa per eseguire la misurazione EV; solo 51 casi sono rimasti per l’analisi di EV. Di questi 7 casi su 56 sono stati concepiti con tecniche riproduttive artificiali, 4 utilizzando ICSI, 2 utilizzando IVF e 1 utilizzando IUI.
Nel gruppo complessivo di feti con anomalie congenite strutturali l’EV era inferiore al previsto per GA (-35% , -score -1,44 ), mentre la CRL non era inferiore al previsto (-6,43% , -score -0,43 )., In 15 dei 56 casi (26,8%) con anomalie strutturali, la LCR è risultata superiore a due deviazioni standard al di sotto della media (a-score > -1,64). In 18 casi su 51 (35,3%) l’EV era di oltre due deviazioni standard al di sotto della media. Il CRL era significativamente più piccolo nei sottogruppi con anomalie urogenitali e nel sottogruppo con anomalie idropiche., L’EV era significativamente più piccola nel sottogruppo con anomalie cardiache, anomalie gastrointestinali, anomalie urogenitali, anomalie neurologiche e nel gruppo con anomalie idropiche (Tabella 1).
In Figura 2 CRL ed EV di tutti i casi con anomalie congenite strutturali sono tracciati nelle curve di riferimento per gravidanze senza anomalie congenite strutturali., Nelle figure supplementari i diversi gruppi di anomalie congenite strutturali sono tracciati separatamente sulle curve di riferimento per CRL ed EV (la figura supplementare è disponibile online all’indirizzo https://doi.org/10.1155/2017/1953076).
Nella Tabella 2 viene presentata la differenza percentuale e il punteggio per EV osservato rispetto a EV atteso dopo la correzione per il CRL osservato. Non sono state riscontrate differenze statistiche.
4. Discussione
Al meglio delle nostre conoscenze questo è il primo studio che indaga la relazione tra EV e anomalie congenite strutturali del primo trimestre., Sebbene nel complesso il CRL non fosse significativamente più piccolo nei feti con anomalie congenite strutturali, è stato osservato un CRL più piccolo del previsto nei feti idropici e nei feti con anomalie urogenitali. A differenza di CRL, EV è stato statisticamente significativo più piccolo del previsto nel gruppo complessivo di anomalie congenite strutturali. In tutti i sottogruppi, ad eccezione di quelli con anomalie cranio-facciali e scheletriche / muscolari, abbiamo trovato un EV significativamente più piccolo del previsto.
La differenza media in EV era più evidente della differenza media in CRL ed è salita a -43% (-score -1.,70) nei feti con anomalie neurologiche. Ciò può essere spiegato dal fatto che un volume è una misura tridimensionale in contrasto con CRL, che è una misura di distanza piatta e bidimensionale. Era già dimostrato da Rousian et al. che quando il CRL raddoppia EV aumenta 6,5 volte . Tuttavia, dopo aver corretto l’EV per il CRL misurato non erano più presenti differenze significative, suggerendo una restrizione proporzionale della crescita. EV si è rivelato essere un parametro migliore per rilevare la restrizione della crescita del primo trimestre rispetto al CRL.,
Dalla letteratura è recentemente diventato evidente che una scansione anatomica dettagliata può essere preformata con successo alla fine del primo trimestre. La maggior parte delle principali anomalie congenite strutturali può quindi essere diagnosticata tra 11 e 14 settimane GA. Le misurazioni EV possono essere eseguite da 6 settimane GA in poi e possono quindi essere utilizzate come marker di un’anomalia sottostante molto prima che possa essere eseguita una scansione precoce delle anomalie. Le misurazioni EV all’inizio della gravidanza potrebbero indicare un medico all’aumentato rischio di un’anomalia congenita., L’efficacia dell’EV come marker per anomalie congenite strutturali dovrebbe essere oggetto di ulteriori studi.
La combinazione di restrizione precoce della crescita e presenza di anomalie congenite strutturali potrebbe essere dovuta a meccanismi patologici sottostanti. La restrizione della crescita potrebbe verificarsi a seguito di un’anomalia congenita strutturale o restrizione della crescita e le anomalie congenite strutturali potrebbero avere un fattore eziologico comune.
Le limitazioni dello studio sono il basso numero di casi inclusi con anomalie congenite strutturali., Ancora trovare differenze significative per EV suggerisce una forte relazione di anomalie congenite strutturali del primo trimestre e una diminuzione di EV. Pertanto, aumentare i numeri negli studi futuri molto probabilmente rafforzerà solo questa relazione. Le gravidanze con anomalie cromosomiche note non sono state incluse nello studio. Poiché il cariotipo fetale è stato eseguito in 36 casi su 56; può essere possibile che i casi con un’anomalia cromosomica nel nostro gruppo di studio siano rimasti inosservati., Tuttavia, in tutti i casi tranne 5 con una maggiore traslucenza nucale, hygroma colli o hydrops fetalis, è stata eseguita la cariotipo e si è rivelata euploide. I cinque casi con un aumento della traslucenza nucale, hygroma colli o hydrops fetalis, erano tutti nel gruppo “hydrops” e hanno abortito spontaneamente o sono stati terminati prima che il cariotipo potesse essere eseguito.
Abbiamo incluso gravidanze concepite con tecniche riproduttive artificiali nella nostra serie di casi con anomalie congenite strutturali., Recenti studi sottolineano che le traiettorie di crescita all’inizio della gravidanza non differiscono tra gravidanze concepite spontaneamente e gravidanze concepite utilizzando tecniche riproduttive artificiali nella nostra popolazione .
Inoltre, il BARCO I-Space è troppo grande e troppo costoso per diventare un metodo di routine per la misurazione di EV. Tuttavia, un sistema desktop 3D VR molto più piccolo e conveniente è attualmente in fase di valutazione e fornirà una buona alternativa, rendendo questa tecnica ampiamente disponibile per gli ospedali ., Dopo l’introduzione del sistema desktop VR prevediamo l’implementazione di VR come opzione nelle macchine ad ultrasuoni nel prossimo futuro.
Siamo consapevoli che gli ultrasuoni 3D e il suo software di calcolo, cioè la vista 4D, sono ampiamente disponibili per i calcoli del volume, in contrasto con la tecnica VR. Tuttavia, l’utilizzo del software disponibile sulla macchina ad ultrasuoni richiede di delineare i contorni dell’embrione manualmente in diversi piani diversi, che è soggetto a variazioni individuali., L’approccio semiautomatico dell’I-Space e la sua vera percezione della profondità consentono misurazioni di volume più oggettive e impediscono segmentazioni incomplete. Un altro vantaggio della tecnica VR è che l’intero volume del corpo viene misurato con questa tecnica, mentre quando si utilizza la tecnica di delineazione manuale solo un volume della testa e del tronco può essere calcolato, con conseguente sottostima.
5., Conclusioni
In conclusione, il CRL, l’attuale standard aureo per la rilevazione della restrizione della crescita del primo trimestre, sembra un parametro meno affidabile per rilevare la restrizione della crescita nei feti con anomalie congenite strutturali rispetto all’EV, essendo significativamente diminuito in queste gravidanze. Misurando EV, la restrizione della crescita del primo trimestre diventa più evidente e potrebbe consentire una diagnosi precoce di casi a rischio di anomalia congenita.
Conflitti di interesse
Non sono dichiarati conflitti di interesse.,
Riconoscimenti
Questa ricerca è stata finanziariamente sostenuta da Erasmus Trustfonds, Erasmus Vriendenfonds, Meindert de Hoop Foundation e Fonds NutsOhra.