Scientists have uncovered a genetic mutation that links to the rare Mitchell disease.,
Un team di ricercatori guidato dal Dottor Hugo chiamando tutti presso il Baylor College of Medicine, ricercatore presso il Jan e Dan Duncan Neurologiche Istituto di Ricerca all’Ospedale dei Bambini del Texas e anche Howard Hughes Medical Institute, ricercatore e autore principale, Hyunglok Chung, postdoctoral fellow nel chiamando tutti di laboratorio, hanno scoperto che una mutazione in un gene che causa Mitchell malattia.
Tuttavia, hanno anche scoperto che il gene non era ereditato, ma era in realtà una nuova mutazione.,
Mutazione genetica non ereditaria
Un paziente con sintomi neurologici arruolato nella Rete di malattie non diagnosticate (UDN), che presenta un disturbo neurodegenerativo a insorgenza tardiva non identificato.
Bellen ha dichiarato: “Confrontando il DNA del paziente e dei suoi genitori, il team ha identificato una mutazione nel paziente che ha portato a una singola sostituzione di aminoacidi (N237S) nella proteina ACOX1., Questo cambiamento è stato visto solo nel paziente e non era presente nel DNA dei suoi genitori, indicando che il paziente aveva una mutazione de novo, o nuova, su questo gene
“Con l’aiuto dello strumento di corrispondenza GeneMatcher online, abbiamo trovato altri due pazienti che avevano la stessa nuova mutazione nel gene ACOX1.”
Tutti e tre i pazienti, che variavano da 3 a 12 anni al momento dell’insorgenza della malattia, avevano caratteristiche cliniche notevolmente simili, inclusa la degenerazione dei nervi periferici che causava una progressiva perdita di mobilità e udito., I tre individui avevano varianti genetiche identiche, una chiara indicazione che la disfunzione ACOX1 probabilmente era la causa dei sintomi.
Un mistero medico
La scoperta che una mutazione ACOX1 era legata alla malattia di Mitchell ha inizialmente sconcertato i ricercatori., L’unico disturbo noto correlato all’ACOX1 descritto in letteratura medica in quel momento si presentava prima nell’infanzia con convulsioni, grave declino cognitivo, neuro-infiammazione e accumulo di acidi grassi a catena molto lunga nel plasma e, cosa più importante, era causato dalla mancanza della proteina ACOX1-nessuna delle quali era vera per questi tre pazienti.
” Il cervello ha grandi quantità di lipidi, che sono fondamentali per il corretto funzionamento del sistema nervoso., La rottura anormale dei lipidi nel cervello e nel sistema nervoso periferico è associata a diverse malattie neurodegenerative”, ha detto Bellen.
Il gene ACOX1 è coinvolto nella disgregazione lipidica. Produce un enzima chiamato Acil-CoA ossidasi 1 che avvia una serie di reazioni che abbattono gli acidi grassi a catena molto lunga in piccoli organelli intracellulari chiamati perossisomi.,
I moscerini della frutta aiutano a risolvere la malattia di Mitchell
Il team ha utilizzato i moscerini della frutta per capire il problema, con Chung che ha scoperto che la proteina ACOX1 è abbondante e critica per il mantenimento della glia, cellule che supportano i neuroni.
Per ottenere una migliore comprensione di come le varianti ACOX1 influenzano la funzione della glia, hanno generato due linee di mosca mutanti, la prima mancava sia delle copie del gene ACOX1 che della seconda, portava la mutazione sostitutiva (N237S) trovata in uno dei geni ACOX1 nei pazienti affetti dalla malattia di Mitchell.,
Chung ha dichiarato: “Le mosche prive di ACOX1 hanno imitato i sintomi della carenza di ACOX1 negli esseri umani, inclusi livelli elevati di acidi grassi a catena molto lunga insieme a una drammatica perdita di glia e neuroni e una progressiva compromissione della funzione neuronale. Quando abbiamo ridotto la sintesi di acidi grassi a catena molto lunga in queste mosche somministrando il farmaco bezafibrate, abbiamo osservato un miglioramento significativo della durata della vita, della visione, della coordinazione motoria e della funzione neuronale, implicando livelli elevati di questi lipidi e il loro eccessivo accumulo in glia come un importante contributo.,”
I ricercatori suggeriscono che il bezafibrato potrebbe offrire una nuova via terapeutica per i pazienti.
Due strategie terapeutiche distinte
In contrasto con la perdita di ACOX1, l’introduzione della sostituzione di un singolo amminoacido (N237S) nel gene ACOX1 ha determinato una proteina ACOX1 iperattiva.
Tipicamente, la degradazione degli acidi grassi a catena molto lunga da parte dell’azione enzimatica di ACOX1 produce piccole quantità di specie di ossigeno altamente reattive, ma le cellule gliali le neutralizzano rapidamente., Tuttavia, nella malattia di Mitchell, l’ACOX1 iperattivo produce abbondanti quantità di specie tossiche reattive dell’ossigeno, portando alla distruzione della glia e dei loro neuroni vicini.
Gli effetti nocivi dovuti all’iperattivo ACOX1 sono stati potentemente invertiti con l’antiossidante N-acetil cisteina ammide (NACA). Tuttavia, NACA non ha soppresso la letalità o gli effetti tossici nelle mosche che mancavano di ACOX1, una chiara indicazione che le due malattie agiscono attraverso percorsi completamente diversi e dovrebbero essere trattate con due distinte strategie terapeutiche.,
Bellen ha dichiarato: “Questo studio è un ottimo esempio di come combinare l’approccio scientifico unico del team di UDN con il potere della genetica della mosca della frutta stia facilitando progressi rapidi e fenomenali nella ricerca sulle malattie rare. Affrontiamo casi di pazienti con condizioni mai descritte prima, scopriamo nuove malattie e troviamo una diagnosi molecolare definitiva per loro. Facciamo progressi significativi nel svelare le cause di queste nuove malattie e rapidamente identificare e testare promettenti nuove opzioni di trattamento.,
” Abbiamo identificato con successo più di 25 geni che causano malattie negli ultimi tre anni-un compito che in genere richiede molti anni.”
