Che cos’è la mutazione Multidrug Resistance (MDR1)?
La parola mutazione si riferisce a un cambiamento nel codice genetico di un animale. La frase “mutazione multidrug resistance 1 (MDR1)” si riferisce a una mutazione specifica che può verificarsi in un gene noto come gene MDR1, noto anche come gene ABCB1.
“una mutazione al gene MDR1 che li rende
più sensibili agli effetti negativi
di alcuni farmaci.,”
Molte razze da pastore (più comunemente Collie e pastori australiani) hanno una mutazione al gene MDR1 che le rende più sensibili agli effetti negativi di alcuni farmaci. Questi farmaci includono diversi agenti antiparassitari (se somministrati a dosi elevate), l’agente antidiarroico loperamide (Imodium®) e diversi farmaci antitumorali. I cani con mutazioni MDR1 mostreranno effetti negativi da questi farmaci a dosi che sono facilmente tollerati dai cani senza la mutazione.,
Perché il gene MDR1 è chiamato un gene di resistenza multidrug se in realtà rende gli animali più sensibili a un farmaco?
Il gene MDR1 codifica per la produzione di una proteina nota come p-glicoproteina. Questa proteina è stata originariamente scoperta nelle cellule tumorali. Durante la ricerca, è stato riscontrato che alcune linee di cellule tumorali sono resistenti alla chemioterapia che è efficace contro altre cellule tumorali. Ulteriori test hanno mostrato che queste linee cellulari resistenti contenevano una proteina chiamata p-glicoproteina, che sedeva sulla membrana cellulare di queste cellule tumorali e pompava i farmaci chemioterapici fuori dalla cellula., In questo modo, la p-glicoproteina ha aiutato le cellule tumorali a resistere agli effetti dei farmaci chemioterapici.
“Questa proteina agisce come una pompa helping aiutando a eliminare
sostanze chimiche e possibili tossine dalla cellula.”
Nel tempo, si è scoperto che anche le cellule normali e sane contengono p-glicoproteina. Questa proteina agisce come una pompa nelle cellule normali proprio come fa nelle cellule tumorali, aiutando a eliminare le sostanze chimiche e le possibili tossine dalla cellula., P-glicoproteina svolge un ruolo particolarmente significativo nella barriera emato-encefalica che aiuta a mantenere farmaci e sostanze chimiche nel sangue di entrare nel cervello.
Negli animali con due copie funzionali del gene MDR1, un normale sistema di glicoproteina p aiuta a rendere gli animali più resistenti agli effetti dei farmaci comuni. Infatti, è stato dimostrato che gli animali con due copie funzionali del gene MDR1 richiedono livelli più elevati di farmaci anti-sequestro che gli animali con una o due copie mutate del gene.,
Negli animali con due copie mutate del gene MDR1, tuttavia, la glicoproteina p che viene prodotta è anormale. Senza un sistema funzionale di p-glicoproteina, i farmaci possono raggiungere livelli più elevati all’interno della cellula e quindi questi cani sono più sensibili a determinati farmaci.
In che modo gli effetti dei farmaci differiscono negli animali con mutazione MDR1?
La mutazione del farmaco MDR1 dimostra i suoi effetti più significativi a livello della barriera emato-encefalica. Il termine “barriera emato-encefalica” è usato per descrivere un meccanismo di filtraggio che impedisce a determinate sostanze trasmesse dal sangue di entrare nel tessuto cerebrale., Nei cani che possiedono la mutazione MDR1, le p-glicoproteine difettose consentono a livelli più elevati di farmaci di entrare nel cervello, aumentando gli effetti neurologici di alcuni farmaci.
Ivermectina e altri farmaci correlati (milbemicina, selamectina) sono comunemente usati nella prevenzione e nel trattamento dei parassiti. Sono componenti comuni della maggior parte dei preventive filaria canina. A basse dosi, come quelle utilizzate nella prevenzione della dirofilaria, l’ivermectina è sicura anche per i cani con mutazione MDR1., A dosi elevate, tuttavia, come quelle utilizzate nel trattamento di parassiti come la rogna demodectica, l’ivermectina può causare effetti neurologici nei cani con la mutazione MDR1.
Loperamide (Imodium®) è un altro farmaco con potenziali effetti neurologici nei cani con mutazione MDR1. Questo farmaco non influenza il cervello nella maggior parte dei cani, a causa della capacità della p-glicoproteina di pompare il farmaco fuori dal cervello. I cani con la mutazione MDR1, tuttavia, possono sperimentare effetti neurologici da loperamide.,
“I sedativi, come quelli comunemente somministrati come
componenti di un protocollo anestetico bilanciato,
possono anche mostrare effetti più forti nei cani
con mutazione MDR1.”
I sedativi, come quelli comunemente somministrati come componenti di un protocollo anestetico bilanciato (acepromazina, butorfanolo), possono anche mostrare effetti più forti nei cani con mutazione MDR1. Questa è una differenza molto sottile nel grado di sedazione e nella durata della sedazione., Questi cani possono ancora ricevere farmaci anestetici tipici in modo sicuro; tuttavia, i veterinari possono scegliere di utilizzare dosi più basse nei cani che sono sospettati o noti per possedere una mutazione MDR1.
I farmaci chemioterapici possono anche innescare effetti collaterali più gravi nei cani con mutazione MDR1. Questi effetti possono includere tossicità gastrointestinale e soppressione del midollo osseo, anche a basse dosi.
Come fa un cane a sviluppare una mutazione MDR1?
La mutazione MDR1 comporta una delezione di quattro coppie di basi nel codice genetico del cane., Questa delezione provoca la proteina che è codificata da questo gene, p-glicoproteina, essendo anormalmente breve.
Ogni cane eredita due copie del gene MDR1 – una copia da ciascun genitore. Se un cane eredita una copia difettosa del gene da ciascun genitore, la mancanza di normale produzione di glicoproteina p porterà agli effetti osservati della mutazione MDR1. I cani che ereditano un solo gene anormale MDR1 possono anche mostrare effetti lievi, anche se saranno meno gravi di un cane che riceve due copie anormali del gene.
Qual è la probabilità che il mio cane sia affetto dalla mutazione MDR1?,
La mutazione MDR1 è più comunemente osservata nelle razze da pastore. Gli effetti della mutazione variano in gravità, a seconda che il cane porti una o due copie della mutazione,
Si stima che circa il 75% dei Collie di razza pura sia affetto da questa mutazione. I pastori australiani hanno un’incidenza leggermente inferiore, con solo il 50% di essere colpiti in una certa misura. I cani di razza mista di discendenza da pastore hanno una probabilità del 35% di trasportare una o più copie mutate del gene, mentre solo il 10% dei Shelties sono interessati., Altre razze da pastore, tra cui Border Collies, pastori inglesi, pastori tedeschi e vecchi cani da pastore inglesi, hanno meno del 5% di possibilità di trasportare una copia difettosa del gene MDR1.