US Pharm. 2016;41(9):29-33.
ABSTRACT: La cistite interstiziale/sindrome da dolore alla vescica (IC/BPS) è una condizione cronica della vescica, che causa dolore o disagio in assenza di infezione o altre cause identificabili. L’eziologia esatta di IC / BPS è sconosciuta, portando a polemiche per quanto riguarda il trattamento. L’American Urological Association Guideline raccomanda un approccio graduale nella selezione delle opzioni di trattamento, in base alle caratteristiche del paziente e alla gravità dei sintomi., A causa della difficoltà di comprendere appieno questa condizione, l’obiettivo della terapia è quello di fornire sollievo dai sintomi e migliorare la qualità della vita.
Cistite interstiziale (IC) e sindrome del dolore alla vescica (BPS) o sindrome della vescica dolorosa sono termini che vengono utilizzati insieme per descrivere una condizione cronica che coinvolge dolore alla vescica o disagio, che può avere un impatto significativo sulla qualità della vita., Il dolore cronico della vescica è stato storicamente indicato come cistite interstiziale; tuttavia, poiché non vi è alcuna chiara evidenza che l’infiammazione della vescica (cistite) sia coinvolta nella fisiopatologia o che la condizione sia associata ad anomalie degli interstizi della vescica, è stato pensato per essere erroneamente chiamato.1 Il termine BPS non è usato da solo a causa dei precedenti sforzi per identificare IC come una condizione medica debilitante, quindi per ragioni di continuità si chiama IC/BPS.,
BACKGROUND
C’è controversia che circonda la gestione di IC / BPS, senza un chiaro consenso per il suo trattamento ottimale.1 I sintomi di IC / BPS variano tra i pazienti, con le definizioni della condizione e come misurare i risultati che variano pure. C’è anche una mancanza di studi randomizzati e controllati.,2 La linea guida dell’American Urological Association (AUA) definisce IC/BPS come “una sensazione spiacevole (dolore, pressione, disagio) percepita come correlata alla vescica urinaria, associata a sintomi del tratto urinario inferiore di durata superiore a sei settimane, in assenza di infezione o altre cause identificabili.”3
La prevalenza stimata di IC/BPS può variare a seconda del metodo utilizzato. IC / BPS è più comune nelle donne, e una stima recente mostra che il rapporto donna-uomo è 10:1.1 È anche più comune nei caucasici che in altre razze.,1 Tra le donne adulte negli Stati Uniti, la percentuale stimata è compresa tra il 2,7% e il 6,53%.3 IC / BPS è spesso visto in pazienti con altre condizioni di dolore come allergie, fibromialgia o sindrome dell’intestino irritabile.4 Secondo la pubblicazione del National Institutes of Health (NIH) 2012, Urologic Diseases in America, le spese annuali al netto dei costi dei farmaci per i beneficiari di Medicare di età ≥65 anni erano combined 249,160,233 (IC specifico e non specifico combinato).,5
L’approccio terapeutico raccomandato è quello di utilizzare criteri diagnostici per identificare la condizione e utilizzare un metodo graduale per aiutare nella scelta delle migliori opzioni terapeutiche in base alle caratteristiche individuali del paziente e la gravità dei loro sintomi. L’AUA ha pubblicato linee guida sulla diagnosi e la gestione di IC/BPS; tuttavia, sottolineano che si tratta di una linea guida e non è destinata ad essere interpretata rigidamente.3
PATOGENESI
L’eziologia e la patogenesi di IC/BPS non sono ben comprese., Ci possono essere diversi fattori che portano alla manifestazione di questa malattia e sono stati proposti diversi meccanismi diversi. Anomalie uroteliali sono state riscontrate in casi di IC / BPS, tra cui una risposta autoimmune o immunologica che causa alterata espressione epiteliale vescicale di antigeni specifici, alterazioni dello strato di glicosaminoglicano (GAG) e profilo alterato della citocheratina.1,6 Lo strato GAG aiuta a proteggere la vescica dalle sostanze irritanti superficiali, quindi se viene alterato, le sostanze irritanti possono fuoriuscire dall’urina nel tessuto vescicale, causando dolore e infiammazione., In alcuni casi, la parete della vescica è sfregiata o mostra emorragie petecchiali note come glomerulazioni. In circa il 10% dei casi di IC/BPS, sono presenti lesioni Hunner o chiazze di pelle rotta sulla parete della vescica.7
Alcune informazioni suggeriscono che alimenti e bevande come alcol, caffeina, agrumi, pomodori e cibi piccanti possono peggiorare i sintomi; tuttavia, questo è variabile da paziente a paziente.8
SINTOMI
Il sintomo più comune è un aumento del disagio con riempimento della vescica e sollievo con svuotamento.,1 Altri sintomi che possono essere presenti sono urgenza urinaria, frequenza diurna, dolore, nicturia, svuotamento doloroso, dolore sovrapubico, dolore perineale, sensazione di spasmi della vescica, pressione pubica, dispareunia, ematuria grossolana e depressione. Molti pazienti sperimentano un peggioramento della qualità della vita e un’interruzione delle attività domestiche e lavorative.1,3
DIAGNOSI
La diagnosi consiste nel raccogliere la storia del paziente dei sintomi e delle condizioni associate, l’esame fisico e il test delle urine., La cistoscopia può essere utilizzata per escludere altre eziologie ma non è necessaria per effettuare la diagnosi di IC/BPS. Può essere usato per identificare o escludere altre condizioni e deve essere eseguito se i pazienti stanno vivendo ematuria. La cistoscopia può anche identificare lesioni strutturali o un corpo estraneo intravescicale, aiutando a identificare un piccolo sottoinsieme di pazienti che trarrebbero beneficio dal trattamento cistoscopico.3,7
Sono state sviluppate scale di sintomi convalidate per valutare la gravità di IC/BPS e il progresso clinico, ma non aiutano a distinguere IC/BPS da altre condizioni., Sono state utilizzate diverse scale, tra cui l’indice dei sintomi e dei problemi IC, l’indice del dolore genitourinario e il questionario dolore pelvico e urgenza/frequenza (PUF).1,3,9
L’infezione e l’ematuria devono essere escluse, quindi l’analisi delle urine con microscopia deve essere eseguita su tutti i pazienti con sospetta IC / BPS. Deve essere misurato anche un volume di urina residua postvoidea.3
OPZIONI DI TRATTAMENTO
Poiché l’eziologia e la patogenesi non sono ben comprese e non esiste un trattamento curativo, l’obiettivo della gestione è quello di fornire sollievo dai sintomi per migliorare la qualità della vita., Lo studio sulla base di dati della cistite interstiziale ha dimostrato che non esiste un trattamento costantemente efficace nel fornire sollievo. In questo studio, c’erano 581 donne con IC/BPS che sono state sottoposte a 183 diversi tipi di trattamento durante il periodo di follow-up e nessuna singola terapia ha avuto successo nella maggior parte dei partecipanti allo studio.10
IC / BPS viene trattato in modo graduale e i trattamenti sono identificati dal rischio di effetti avversi e dall’invasività del trattamento (TABELLA 1)., Gli approcci di gestione sono organizzati in ordine di aumento del rischio e i medici dovrebbero passare da un livello all’altro quando l’approccio meno rischioso è fallito o è stato trovato inefficace.3
Prima linea
Il trattamento iniziale deve essere basato sulla gravità dei sintomi, sul giudizio del medico e sulle preferenze del paziente. I pazienti devono essere consigliati in base a ragionevoli aspettative per gli esiti del trattamento., Le opzioni di trattamento di prima linea consistono nell’educazione del paziente, nella cura di sé/modifica comportamentale, nel rilassamento generale e nella gestione dello stress e nella gestione del dolore.3
L’educazione del paziente sulla normale funzione della vescica, ciò che è e non è noto su IC / BPS, rischi e benefici delle opzioni di trattamento disponibili, il fatto che nessun singolo agente è stato trovato efficace per la maggior parte dei pazienti e che un controllo dei sintomi accettabile può richiedere prove di più opzioni (inclusa la terapia di combinazione) prima,3
La modifica comportamentale e le pratiche di auto-cura sono anche importanti punti educativi. Questi possono includere alterare il volume o la concentrazione delle urine, aumentando l’idratazione o limitazioni; l’applicazione locale di calore o di freddo sul perineo o della vescica; evitare alimenti noti per essere irritanti; provare una dieta di eliminazione per determinare quali alimenti possono contribuire; uso di prodotti OTC (ad esempio, Pyridium, nutraceutici, glicerofosfato di calcio); mente-corpo strategie per gestire i flare-ups (ad esempio, la meditazione, immagini); dei muscoli del pavimento pelvico e relax; formazione della vescica.,3
Queste strategie hanno dimostrato di essere efficaci secondo il National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) che si è concentrato su pazienti IC / BPS naïve al trattamento.11 Pazienti in questo studio hanno completato un programma standardizzato di educazione e modificazione comportamentale (EBMP). Il quarantacinque per cento dei pazienti (n = 136) assegnati al gruppo EBMP con placebo sono stati marcatamente o moderatamente migliorati nella valutazione della risposta globale.11
Un’altra opzione di trattamento di prima linea è il rilassamento generale e la gestione dello stress., Yoga, agopuntura e ipnosi sono stati utilizzati con risultati variabili.3
Seconda linea
Le opzioni di trattamento di seconda linea consistono in appropriate tecniche di terapia fisica manuale; agenti orali come amitriptilina, cimetidina, idrossizina o pentosano polisolfato di sodio (PPS) (TABELLA 2); terapie intravesiche, tra cui dimetilsolfossido (DMSO), eparina o lidocaina; e gestione del dolore.,3
Amitriptilina: uno studio randomizzato e controllato ha riportato che l’amitriptilina orale, un antidepressivo triciclico (TCA), è superiore al placebo se titolata da 25 mg al giorno a 100 mg al giorno per diverse settimane come tollerato.L ‘amitriptilina ha mostrato un miglioramento clinicamente significativo dell’ intensità del dolore e dell ‘ urgenza rispetto al placebo (P < .001). Gli effetti avversi più comuni sono stati di natura anticolinergica (es.,, sedazione, sonnolenza, nausea) e si è verificato nel 92% dei pazienti nel gruppo amitriptilina e nel 21% nel gruppo placebo.12 Se un TCA è usato per il trattamento di IC / BPS, è importante iniziare con una dose bassa e titolare lentamente, e i pazienti devono essere istruiti che possono richiedere diverse settimane per vedere un beneficio.3
Cimetidina: un antagonista del recettore dell’istamine2 (H2RA), cimetidina 400 mg due volte al giorno, è risultato statisticamente significativo per il placebo nel migliorare i sintomi totali di dolore e nicturia dopo 3 mesi in uno studio randomizzato e controllato.,Ci sono stati altri due studi osservazionali (300 mg due volte al giorno o 200 mg tre volte al giorno) che hanno portato dal 44% al 57% dei pazienti che hanno riportato un miglioramento clinicamente significativo dei sintomi. Non sono stati riportati effetti avversi significativi.14,15 Vi è una mancanza di dati di follow-up a lungo termine, ed è ben noto che la cimetidina ha il potenziale per interagire con molti altri farmaci.
Idrossizina: Ci sono dati misti con l’uso di idrossizina per il trattamento di IC / BPS., C’è stato uno studio randomizzato controllato che ha portato il 23% dei pazienti nel gruppo di trattamento a sperimentare un miglioramento clinicamente significativo nel dolore e urgenza rispetto al 13% nel gruppo placebo per un periodo di 6 mesi.16 Questa differenza non è risultata statisticamente significativa. I pazienti hanno iniziato con 10 mg al giorno e sono stati titolati a 50 mg al giorno per diverse settimane.Si è osservato un certo miglioramento in uno studio osservazionale, in cui i pazienti sono stati trattati con idrossizina 25 mg al giorno e titolati a 75 mg al giorno per diverse settimane.,Questo studio ha riportato un miglioramento clinicamente significativo dei sintomi urinari nel 92% dei pazienti. Da notare, i pazienti in questo studio hanno avuto allergie sistemiche, che possono aver provocato la risposta all’idrossizina. Gli eventi avversi sono stati comuni in entrambi gli studi e nel complesso non sono stati gravi (ad es. sedazione, debolezza). Si raccomanda di somministrare idrossizina al momento di coricarsi nei pazienti che possono avere insonnia a causa di svuotamento frequente durante la notte. L’effetto ipnotico dell’idrossizina può essere utile in questi pazienti.,17
PPS: Questo agente, disponibile con il marchio Elmiron, è il farmaco più studiato per il trattamento di IC / BPS ed è l’unico farmaco orale approvato dalla FDA per il trattamento del dolore o del disagio della vescica associato a IC/BPS.18 Ha proprietà anticoagulanti e fibrinolitiche e il meccanismo d’azione proposto agisce come un tampone per controllare la permeabilità cellulare perché aderisce alla membrana mucosa della parete della vescica. Ciò può impedire ai soluti irritanti nell’urina di raggiungere le cellule nella parete della vescica.,18 Secondo la linea guida AUA, PPS riceve il più alto grado di evidenza a causa del maggior numero di studi, che comprendeva più di 500 pazienti.3
È importante tenere presente che le prove erano di qualità piuttosto elevata ma hanno mostrato risultati contrastanti.3 Ad esempio, in uno studio randomizzato controllato con placebo su 155 pazienti, il 38% dei pazienti che hanno ricevuto PPS (100 mg tre volte al giorno per 3 mesi) e il 18% di quelli che hanno ricevuto placebo hanno mostrato >miglioramento del 50% nel dolore alla vescica (P = .005).,19 Tuttavia, un altro studio randomizzato e controllato non ha riportato differenze significative nei punteggi totali dei sintomi tra PPS (200 mg due volte al giorno per 4 mesi) e placebo. Entrambi i gruppi avevano tassi simili di miglioramento clinicamente significativo dei sintomi, rispettivamente del 56% e del 49%.20
La dose raccomandata di PPS è di 100 mg tre volte al giorno, e può richiedere da 3 a 6 mesi per il sollievo dei sintomi.19 Il profilo di effetto avverso per PPS è favorevole (vedi TABELLA 2), rendendolo una buona opzione di trattamento per i pazienti che hanno sedazione con amitriptilina o antistaminici.,19 Tuttavia, non esiste attualmente una versione generica di PPS, quindi è più costosa rispetto ad altri agenti orali che hanno anche generici disponibili come i TCA.
Trattamenti intravesici: Le instillazioni intravesiche della droga sono opzioni della seconda linea secondo le linee guida di AUA e consistono di DMSO, di eparina, o di lidocaina. La somministrazione intravescicale di farmaci direttamente nella vescica consente ad un’alta concentrazione di farmaci di raggiungere l’area target con pochi effetti collaterali sistemici. Gli svantaggi di questo metodo di consegna includono il costo, il rischio di infezione e il dolore da cateterizzazione intermittente.,1
DMSO è l’unico farmaco approvato dalla FDA per l’instillazione di farmaci intravescicali.3 Si pensa di fornire sollievo avendo anti-infiammatori, analgesici, rilassamento della muscolatura liscia, e gli effetti di inibizione dei mastociti. Viene spesso somministrato come cocktail che può includere eparina, bicarbonato di sodio, uno steroide locale e/o una preparazione di lidocaina. Un catetere viene posto nella vescica e DMSO viene quindi fatto passare attraverso il catetere e tenuto per 10-15 minuti prima che avvenga il normale svuotamento.,3 Un esempio di regime cocktail è: 50% DMSO (50 mL), 100 mg idrocortisone (5 mL), 10.000 unità di eparina solfato (10 mL), e 0,5% bupivacaina (10 mL).21 Trattamenti vengono solitamente somministrati ogni 1-2 settimane per 6-8 settimane e ripetuti secondo necessità.3,7
Gestione del dolore: le opzioni per la gestione del dolore dovrebbero essere continuamente valutate perché il dolore gioca un ruolo importante nella qualità della vita. Se il dolore non è controllato, dovrebbe essere preso un approccio multidisciplinare. Se i pazienti presentano riacutizzazioni del trattamento, deve essere preso in considerazione un regime di dolore con strategie di gestione del dolore intenso., L’obiettivo è quello di progettare un regime di dolore che fornisce sollievo significativo senza effetti collaterali. Possono essere utilizzati analgesici urinari, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), aspirina, narcotici e una varietà di agenti non narcotici per il dolore cronico.3
Gli analgesici urinari sono costituiti da fenazopiridina e metenamina. Questi dovrebbero essere usati a breve termine, poiché l’uso a lungo termine può causare disfunzione renale o epatica. La lidocaina intravescicale con eparina e / o bicarbonato di sodio può essere utilizzata per coloro che hanno episodi acuti di dolore alla vescica grave., Poiché ciò richiede il cateterismo della vescica, dovrebbe essere utilizzato soltanto in pazienti che non hanno trovato il sollievo sufficiente da altri agenti.3
Dalla terza alla Sesta linea
Se i trattamenti di prima e seconda linea non hanno aiutato o i sintomi dei pazienti stanno peggiorando, possono essere presi in considerazione trattamenti di terza linea. Trattamenti di terza linea includono cistoscopia sotto anestesia con breve durata, idrodistenzione a bassa pressione, gestione del dolore e trattamento delle lesioni Hunner, se trovato.,3
Le opzioni di trattamento di quarta linea includono iniezioni di tossina botulinica A (Botox) nel muscolo della vescica, neuromodulazione e gestione del dolore. Botox può causare effetti avversi significativi, tra cui ritenzione urinaria e minzione dolorosa. La neurostimolazione non è efficace per il dolore, ma può essere utile per la frequenza/urgenza urinaria. I trattamenti della quinta linea consistono della ciclosporina A con gestione del dolore e le opzioni della sesta linea sono diversione con o senza cistectomia, gestione del dolore e cistoplastica della sostituzione.,3
SOMMARIO
La gestione di IC / BPS può essere difficile data la mancanza di dati e la variabilità dei sintomi sperimentati. La linea guida AUA fornisce un punto di partenza per la gestione, ma il trattamento deve essere individualizzato per ogni paziente. L’istruzione è fondamentale sia per i fornitori che per i pazienti, quindi ci sono aspettative ragionevoli. Il trattamento deve consistere in opzioni sia non farmacologiche che farmacologiche secondo un approccio graduale.