ACE inibitori
Gli ACE inibitori sono una delle classi di farmaci più comunemente prescritte, in quanto vengono utilizzati nell’ipertensione, nell’insufficienza cardiaca e nella proteinuria (32). Il primo caso riportato di pancreatite indotta da ACE-inibitore è stato osservato con enalapril (15, 31, 54). Altri casi di pancreatite indotta da lisinopril (13, 28, 42, 53), sono stati pubblicati anche captopril (38), ramipril (41)e perindopril (27).,
In uno studio caso-controllo, l’uso di ACE-inibitore è stato associato ad un aumentato rischio di pancreatite acuta, con un odds ratio di 1,5. Il rischio aumentava con dosi giornaliere più elevate ed era più alto durante i primi 6 mesi di terapia (22).
Si ritiene che la pancreatite associata agli ACE-inibitori rifletta un angioedema localizzato della ghiandola, legato probabilmente ad un aumento della bradichinina secondario alla sua ridotta degradazione., I recettori dell’angiotensina II regolano la secrezione pancreatica e la microcircolazione e questi effetti possono contribuire alla patogenesi della pancreatite indotta dagli ACE-inibitori (73).Tuttavia, gli ACE-inibitori, in particolare captopril, hanno mostrato un ruolo importante nell’attenuazione della permeabilità vascolare nella pancreatite acuta grave sperimentale nei ratti, riducendo l’espressione della metalloproteinasi della matrice 9. Non sono ancora disponibili studi sull’uomo per confermare questa evidenza sperimentale e per sviluppare una terapia target., In sintesi, ci sono controversie sul ruolo degli ACE-inibitori nella DIP, poiché possono indurre pancreatite lieve negli esseri umani, ma possono ridurre la gravità dell’AP sperimentale negli animali.
Farmaci antidiabetici
La metformina, una biguanide comunemente usata nel diabete di tipo 2, è considerata un farmaco sicuro con effetti collaterali minimi e solo pochi documenti (case report) suggeriscono che la metformina è associata alla DIP. Tra questi casi pubblicati, i meccanismi postulati sono overdose di droga, accumulo di droga e insufficienza renale acuta innescata dal vomito (12, 23, 52)., Pertanto, la metformina è stata classificata come possibile DIP.
Le terapie a base di incretina come gli agonisti peptidici-1 del tipo glucagone (GLP-1) e gli inibitori della di-peptidil peptidasi-4 (DPP-4) sono diventate importanti opzioni terapeutiche per il trattamento del diabete di tipo 2. I meccanismi d’azione proposti comprendono una maggiore secrezione di insulina glucosio-dipendente dalle cellule pancreatiche, il ripristino della risposta insulinica di prima fase, la soppressione della secrezione di glucagone e il ritardo dello svuotamento gastrico. Pancreatite acuta è stata riportata con entrambi gli agonisti del GLP-1(5, 44, 48, 75, 83) e inibitore DPP-4 (30, 46).,Negli ultimi anni la segnalazione post-marketing di questi eventi avversi alla FDA ha portato i produttori a sottolineare la pancreatite acuta e, in seguito, le controindicazioni per le terapie a base di incretina in pazienti con una storia di pancreatite (37).
Recentemente, diversi studi di metanalisi e di coorte hanno dimostrato che l’incidenza di pancreatite nei pazienti che assumono incretine è bassa e che questi farmaci non aumentano il rischio di pancreatite (3, 20, 21, 26, 29, 39, 50, 56). Li et al., non è stata trovata alcuna associazione tra l’uso di terapie basate su GLP-1 e pancreatite in un’analisi di serie di casi autocontrollata in un ampio database osservazionale da dati di erogazione su 1,2 milioni di pazienti (50). Anche la ricerca sugli animali non ha dimostrato alcuna evidenza di pancreatite acuta negli inibitori del GLP-1 agonista / DPP-4(6, 45, 80, 81, 86).Una recente meta-analisi di studi randomizzati e non randomizzati ha confermato che il rischio di AP in terapia a base di incretina non è aumentato (49).
Statine
Mentre le statine sono generalmente ben tollerate, sono note per essere associate a pancreatite.,
La DIP è un raro effetto avverso della terapia con statine, ma è stato documentato principalmente in casi clinici che coinvolgono atorvastatina (11, 77), fluvastatina (85), rosuvastatina (17, 47), simvastatina (40, 67, 69) e pravastatina (4,10), portando alla conclusione che la pancreatite indotta da statine può essere un effetto di classe (74). Una risposta infiammatoria immuno-mediata, una tossicità cellulare diretta e un effetto metabolico sono stati tutti postulati, anche se il meccanismo d’azione rimane mal definito., La pancreatite indotta da statine può verificarsi in qualsiasi momento, ma sembra essere molto rara all’inizio del trattamento e più probabile che si verifichi dopo mesi di terapia. Singh e Loke hanno postulato che esistono differenze nei profili di sicurezza delle varie statine che possono correlare con il grado in cui inibiscono il citocromo P450 CYPA4 e il grado della loro lipofilia (76).,
Recentemente, studi più ampi hanno messo in discussione le correlazioni fatte da precedenti case report e dimostrano invece un lieve effetto protettivo negli utilizzatori di statine, come precedentemente mostrato in modelli animali di pancreatite acuta (18), dove le statine sembrano ridurre le citochine infiammatorie e l’attivazione neutrofila polmonare in un modello di pancreatite acuta grave (2).
5-ASA e derivati
Dal 1989 è stata descritta la pancreatite indotta da mesalamina (71). Diversi preparati di mesalamina sono stati implicati nel causare pancreatite, sia per via orale che tramite clistere e sulfasalazina., Un meccanismo di ipersensibilità sembra essere coinvolto e pancreatite si verifica di solito dopo pochi giorni o settimane (breve latenza).
Una maggiore frequenza di pancreatite è stata proposta per nuove formulazioni di mesalamina, inclusa MMX. Tuttavia, un recente studio farmacologico-epidemiologico ha mostrato un’incidenza simile rispetto al rilascio ritardato o controllato, giustificando una valutazione formale della sicurezza post-marketing., È stato ben stabilito che i farmaci più recenti sono monitorati più da vicino per gli effetti avversi (AEs) e che tali AEs hanno maggiori probabilità di essere segnalati rispetto ai farmaci che sono stati utilizzati a lungo termine (70).
Antibiotici
Il metronidazolo è stato segnalato come avente una probabile associazione con pancreatite acuta(16, 19, 60, 63, 64, 79), sebbene il meccanismo di DIP sia ancora sconosciuto. Il meccanismo speculativo può essere la produzione di radicali liberi, la risposta infiammatoria immuno-mediata e gli effetti metabolici (79)., L’associazione si basa su casi segnalati, 3 dei quali con test rechallenge positivo (tempo di latenza 1-7 giorni) (16, 19, 64).In uno studio caso-controllo basato sulla popolazione, Nørgaard et al. ha dimostrato che il metronidazolo era associato ad un triplice aumento del rischio di pancreatite acuta (63). Inoltre, l’uso di metronidazolo in combinazione con altri farmaci usati per H. pylori (PPI, antibiotici) entro 30 giorni prima dell’ammissione è stato associato a un rischio aumentato di otto volte di pancreatite acuta.
Le tetracicline sono state implicate come agente eziologico della pancreatite acuta., Le prime segnalazioni di pancreatite acuta dopo somministrazione di tetraciclina sono state associate a disfunzione epatica attribuita alla capacità del farmaco di indurre la degenerazione grassa di questo organo (59). Negli anni successivi, sono stati descritti casi di pancreatite indotta da tetraciclina anche in pazienti senza evidenza di anomalie epatiche. Un ampio studio pharmaco-epidemiologico svedese ha riportato un odds ratio di 1,6 tra gli attuali utilizzatori di tetraciclina dopo l’aggiustamento per potenziali confondenti (51).,
Riguarda il nuovo farmaco tygeciclina, un analogo della tetraciclina semisintetica minociclina, negli studi clinici di fase 3 e 4 McGovern et al. ha definito la pancreatite come non comune nei pazienti trattati, con un evento di < 1%. Si deve usare cautela con uno stretto monitoraggio nei pazienti con pancreatite acuta o cronica in passato, sebbene vi sia documentata sicurezza anche in questi pazienti (55).,
Acido valproico (VPA)
Dall’introduzione del VPA nel 1979, un farmaco comunemente prescritto per l’epilessia generalizzata e focale, l’emicrania, il dolore neuropatico e il disturbo bipolare, sono stati riportati casi di pancreatite coincidente (9, 14, 57, 65, 72), spesso coinvolgendo i bambini. La pancreatite acuta è raramente osservata nei bambini e, a differenza dei casi negli adulti, è più comunemente associata a farmaci. Gli effetti indesiderati comuni associati alla VPA sono in genere benigni, ma possono verificarsi effetti avversi più gravi., Questi includono epatotossicità, encefalopatia iperammonemica, disturbi della coagulazione e pancreatite. La possibile associazione tra VPA e pancreatite ha portato la US Food and Drug Association a emettere un avviso di scatola per tutti i prodotti VPA nel 2000. In una recente revisione sistematica Pellock et al.(66) ha riferito che ci sono stati diversi elementi confondenti e possibili eziologie alternative in molti degli studi e casi segnalati, portando alla conclusione che la pancreatite acuta coincidente con VPA è un evento non comune ma definito e idiosincratico., È più comune durante il primo anno di terapia e durante gli aumenti di dosaggio.
3. Conclusioni
La pancreatite indotta da farmaci è un’entità rara e difficile da diagnosticare. Solo una minoranza di casi associati a pancreatite acuta sono collegati a farmaci e la presentazione clinica e i meccanismi di lesione al pancreas non sono ben compresi o controversi. La diagnosi di DIP rimane possibile o probabile in molti pazienti. Molti di questi farmaci sono usati per malattie associate a pancreatite (cioè malattie infiammatorie intestinali, dislipidemia)., La risoluzione della pancreatite dopo la sospensione del farmaco (test de-challange), potrebbe migliorare la diagnosi di DIP. Tuttavia, è difficile stabilire la correlazione diretta tra la risoluzione dei sintomi e il ritiro del farmaco. Re-challenge test possono essere eseguiti in alcuni casi, ma è strettamente dipendente dalla gravità della pancreatite indice.
Clinicamente, è importante escludere qualsiasi possibile eziologia alternativa per evitare l’interruzione non necessaria del farmaco. Tuttavia, i farmaci sospettati di indurre pancreatite devono essere sospesi o scambiati con un farmaco alternativo, quando possibile., Farmaci anche probabilmente associati a pancreatite devono essere evitati nei pazienti con precedenti episodi di pancreatite. La conoscenza dei farmaci comunemente legati alla pancreatite acuta (Tabella 3) può portare a un precedente sospetto della diagnosi di DIP e a interrompere più rapidamente la somministrazione del farmaco in pazienti in cui non è possibile trovare una causa di AP.