Abstract
L’aumento di peso è uno dei principali inconvenienti associati al trattamento farmacologico della schizofrenia. Le strategie esistenti per la prevenzione e il trattamento dell’obesità tra questi pazienti sono deludenti. Il passaggio dell’antipsicotico corrente ad un altro che può influenzare favorevolmente il peso non è ancora completamente stabilito nella letteratura psichiatrica., Questa meta-analisi si è concentrata sul passaggio all’aripiprazolo in quanto ha un profilo farmacologico e clinico che può portare ad un miglioramento del controllo del peso. Sono state analizzate nove pubblicazioni provenienti da sette paesi del mondo. Questi comprendevano 784 pazienti schizofrenici e schizoaffettivi, 473 (60%) uomini e 311 (40%) donne, età media anni. Il principale risultato significativo è stata una riduzione media del peso di kg dopo il passaggio all’aripiprazolo (). Il passaggio a un antipsicotico con una minore propensione a indurre l’aumento di peso deve essere esplorato come strategia., La nostra analisi suggerisce aripiprazolo come candidato per tale strategia di trattamento.
1. Introduzione
L’eccessivo aumento di peso corporeo non è una nuova osservazione clinica tra i pazienti trattati con antipsicotici ed è stato già segnalato durante gli 1950 come effetto avverso del tipico trattamento farmacologico antipsicotico. Quindi, una delle principali difficoltà che devono affrontare i pazienti affetti da schizofrenia e operatori sanitari è l’obesità., Rispetto alla popolazione generale, questi pazienti hanno tassi più elevati di morbilità e mortalità, che si pensa siano dovuti, in parte, all’aumento dei tassi di obesità. Questo problema è stato esacerbato più recentemente con l’introduzione e l’aumento dell’uso di antipsicotici di seconda generazione (SGA), molti dei quali sono associati al rischio di aumento di peso e disturbi metabolici ., L’entità dell’aumento di peso corporeo riportato nei più ampi studi di trattamento naturalistico (lo studio CATIE) di pazienti trattati con SGA con un aumento di peso corporeo del 7% rispetto al basale era compresa tra il 12% e il 30% .
In molti pazienti obesi affetti da schizofrenia, il trattamento basato solo su interventi di stile di vita è limitato dalla sintomatologia principale della malattia, dagli effetti collaterali dei farmaci e dalla nonaderenza del paziente e quindi potrebbe non comportare una perdita di peso desiderabile., Tuttavia, l’aumento di peso indotto da antipsicotici è un importante parametro modificabile negli alti tassi di obesità in questa popolazione. La necessità di un efficace trattamento farmacologico complementare sarebbe vantaggiosa specificamente per questo ampio gruppo di pazienti vulnerabili.
Le raccomandazioni per il trattamento psicofarmacologico del gruppo di ricerca sugli esiti dei pazienti schizofrenici (PORT) forniscono un ampio riassunto delle attuali pratiche di trattamento farmacologico basate sull’evidenza., L’ultimo rapporto del gruppo PORT è stato recentemente pubblicato e la prevenzione farmacologica e il trattamento dell’aumento di peso associato agli antipsicotici nella schizofrenia sono stati specificamente affrontati . L’approccio PORTUALE per l’obesità associata ai farmaci antipsicotici è importante nel trattamento e nella prevenzione., Tre strategie farmacologiche sono state valutate da questo gruppo: (1) commutazione antipsicotico corrente ad un antipsicotico con una minore propensione per l’aumento di peso, (2) impiegando un farmaco per prevenire l’aumento di peso, e (3) aggiunta di un farmaco per i pazienti che hanno guadagnato peso durante la terapia al fine di promuovere la perdita di peso. Purtroppo, al momento non ci sono prove sufficienti per raccomandare una di queste strategie.,
Le raccomandazioni equivoche del gruppo PORT sono state sfidate da ricercatori e medici che si sono concentrati sulla “commutazione” dei farmaci antipsicotici come strategia praticabile per indurre la perdita di peso. Lo sviluppo dell’obesità nei pazienti affetti da schizofrenia che sono stati stabilizzati su SGA è stato il quadro di questi ricercatori., Sono stati valutati rischi e benefici di rimanere in trattamento corrente rispetto al passaggio a un altro agente e strategie di commutazione, concludendo che il passaggio a un altro antipsicotico con effetti collaterali più favorevoli è richiesto se altre strategie di perdita di peso falliscono . Tuttavia, ci sono poche prove a sostegno di quale sia la migliore strategia di commutazione . Ci sono diversi SGAS che possono essere candidati fattibili per la strategia di commutazione. Questi possono includere ziprasidone, amisulpride, paliperidone e aripiprazolo ., Anche se il dibattito sul potenziale relazione tra aripiprazole terapia e il rischio di aumento di peso non è ancora risolto, è stato anche affermato che questo aspetto specifico del profilo di sicurezza di aripiprazole assunto sulla base della sua particolare le caratteristiche farmacologiche possono risultare in una minore impatto negativo sul peso che spesso complica la gestione di un gran numero di pazienti affetti da schizofrenia trattati cronicamente con farmaci antipsicotici ., Le caratteristiche cliniche di aripiprazolo in confronto ad altre SGA sono state recentemente valutate dalla Cochrane Collaboration. Gli autori hanno osservato che l’aripiprazolo era associato a un minor numero di effetti collaterali come aumento di peso, aumento del colesterolo, sedazione ed effetti collaterali associati alla prolattina, concludendo che l’aripiprazolo può essere più tollerabile in termini di effetti metabolici e sedazione .,
L ‘obiettivo primario di questa meta-analisi era quello di esaminare l’ efficacia del passaggio all ‘ aripiprazolo come strategia per ottenere la perdita di peso nei pazienti schizofrenici attualmente in trattamento con altri antipsicotici.
2. Materiali e metodi
2.1. Selezione dello studio e raccolta dei dati
All’inizio di questo progetto, abbiamo redatto un protocollo di studio., Per la nostra analisi, abbiamo incluso tutti gli studi in cui i pazienti affetti da schizofrenia o disturbo schizoaffettivo (criteri DSM-IV) trattati con qualsiasi antipsicotico sono stati passati ad aripiprazolo in monoterapia in fase acuta o in trattamento di mantenimento. Abbiamo escluso i gruppi placebo dove presenti.
Gli autori hanno esaminato in modo indipendente i riferimenti e gli abstract recuperati dalla ricerca, valutato la completezza dell’astrazione dei dati e confermato la valutazione della qualità. Abbiamo utilizzato un modulo di astrazione dei dati strutturato per garantire la coerenza della valutazione per ogni studio., Gli investigatori sono stati contattati e hanno chiesto di fornire dati per integrare la segnalazione incompleta degli articoli originali .
2.2. Misure di outcome
Nella presente analisi abbiamo definito la variazione media dal peso basale (e la deviazione standard) come la misura primaria di outcome di efficacia.
Gli studi sono stati inclusi solo se sono state segnalate variazioni medie del peso corporeo e le seguenti variabili: (a) progettazione: supporto industriale, dimensione del campione, precedente trattamento antipsicotico, dose di aripiprazolo e durata del trattamento. (b) demografico: età, sesso e diagnosi.
2.3., PubMed
È stata eseguita una ricerca bibliografica su PubMed (ultima ricerca aprile 2010) per identificare tutti gli articoli di ricerca originali utilizzando aripiprazolo per determinare la variazione di peso nei pazienti adulti.
I termini di ricerca erano (“aripiprazolo” o “abilify”), (“schizofrenia” o “disturbo schizoaffettivo”) e (“interruttore”, “peso”, “metabolico”, “BMI” o “obesità”) nei termini astratti, del titolo o dell’indice.
2.4. Ulteriori ricerche elettroniche
Studi sono stati ricercati utilizzando la seguente strategia di ricerca: Diagnosi = Schizofrenia o Schizoaffettivo e Intervento = aripiprazolo., I riferimenti sono stati cercati utilizzando la stessa strategia di ricerca con l’aggiunta di Testo libero = peso. I ricercatori hanno condotto ricerche su MEDLINE e PsychInfo e controllato varie meta-analisi e articoli di revisione l ‘ 8 aprile 2010.
La ricerca di altre risorse include quanto segue.(1) Ricerche a mano. Abbiamo anche cercato il registro di prova in corso http://clinicaltrials.gov/ negli Stati Uniti.(2) Comunicazione personale. Agli esperti in questo campo è stato chiesto se fossero a conoscenza di uno studio che soddisfacesse i criteri di inclusione di questa recensione.(3) Controllo di riferimento., Gli elenchi di riferimento degli studi inclusi, le precedenti revisioni sistematiche e i principali libri di testo sulla schizofrenia scritti in inglese sono stati controllati per i rapporti pubblicati e le citazioni di ricerche non pubblicate
2.5. Estrazione e gestione dei dati
Entrambi gli autori hanno estratto i dati dagli studi inclusi. Ancora una volta, qualsiasi disaccordo è stato discusso e le decisioni sono state documentate. I dati recuperati sono stati valutati dicotomicamente da ciascun autore come “sufficienti”o “inadeguati”. Solo gli studi per i quali le valutazioni di entrambi gli autori erano “sufficienti” sono stati inclusi nella presente analisi.,
Se necessario, abbiamo contattato gli autori degli studi per chiarimenti. Abbiamo estratto i seguenti dati: (i)caratteristiche del partecipante, (ii)dettagli dell’intervento, (iii) misure di risultato di interesse dagli studi inclusi.
2.6. Sintesi dei dati e analisi statistica
Il nostro metodo principale per la valutazione della riduzione del peso era attraverso stime raggruppate utilizzando la metodologia delle meta-analisi a effetti fissi. Ciò ha permesso l’integrazione delle informazioni per fornire una stima con un intervallo di confidenza (CI) del 95%., I risultati ci permettono anche di fare affermazioni probabilistiche sulla dimensione dell’effetto; cioè, siamo in grado di rispondere alla seguente domanda: “Dati i dati osservati, qual è la probabilità che il passaggio al trattamento con aripiprazolo induca la perdita di peso?”
Le analisi sono state eseguite su quei farmaci antipsicotici con studi pubblicati che sono stati completati nel periodo dal 2003 al 2010. Inoltre, i risultati aggregati sono stati stimati in base a sottogruppi di diagnosi, dimensione del campione e genere.,
L’analisi dei dati è stata effettuata con l’utilizzo del software del sistema di analisi Statistica SAS Institute, versione 9.1.3 del 2007.
3. Risultati e discussione
3.1. Risultati
La ricerca in letteratura ha prodotto 47 articoli, di cui 11 manoscritti soddisfacevano i criteri di inclusione per la presente meta-analisi. Questi studi hanno riguardato il periodo dal 2003 al 2010. Complessivamente, la dimensione cumulativa del campione comprendeva 786 pazienti . Ci sono stati anche 2 casi segnalati che sono stati esclusi dall’analisi finale., Le caratteristiche dei 784 partecipanti analizzati sono presentate nella Tabella 1.
Il campione analizzato era composto principalmente da maschi adulti affetti da schizofrenia. L’età media per il campione era di anni (range: da 30 a 54); c’erano 473 (60%) uomini e 311 (40%) donne, di cui 644 (82%) erano diagnosticati come affetti da schizofrenia e 140 (18%) erano affetti da disturbo schizoaffettivo. Metà degli studi sono stati condotti negli Stati Uniti (5/9), due in Corea, uno ciascuno nei Paesi Bassi, in Giappone e nell’Europa orientale., Va notato che uno degli studi era una collaborazione internazionale tra ricercatori statunitensi e dell’Europa orientale. Pertanto, 422 (54%) dei pazienti erano di etnia caucasica e 148 (19%) erano coreani.
I farmaci antipsicotici con conseguente aumento di peso per i quali è stato effettuato il successivo passaggio ad aripiprazolo sono stati distribuiti come segue: olanzapina 352 (46%), risperidone 226 (30%), tipica—prima generazione 168 (22%), sulpiride 17 (3%), clozapina 11 (1%) e quetiapina 10 (1%)., Il peso medio del campione prima del passaggio ad aripirazolo era in kg (range: da 63 a 104); la dose media di aripirazolo dopo il passaggio è stata mgs/giornaliera (range: da 15 a 30) e la durata media del trattamento con aripirazolo è stata di settimane (range: da 8 a 56). In tutti gli studi qui analizzati, è stata riportata una riduzione minima del peso di 1,2 kg. Nei quattro più grandi studi inclusi, la riduzione del peso è stata statisticamente significativa,. È interessante notare che la riduzione di peso osservata nei due casi clinici (10,5 e 16,8 kg) era estremamente superiore a quella riportata negli studi su larga scala .,
L’indice di massa corporea (BMI) è stato riportato solo in 2 studi, e quindi non siamo stati in grado di analizzare il significato del suo cambiamento. In uno studio, la riduzione del BMI dopo trattamento con aripiprazolo è stata , e nel secondo studio lo è stata .
In seguito al passaggio all’aripirazolo, è stata osservata una riduzione del peso pari o superiore al 7% in 52/484 pazienti (10,7%) mentre un aumento del peso pari o superiore al 7% è stato osservato in 22/484 pazienti (4,5%); ciò è risultato altamente statisticamente significativo .,
Le correlazioni calcolate per la riduzione del peso e il sesso, l’età, l’etnia o la dose di aripiprazolo non hanno raggiunto la significatività statistica. La durata del trattamento con aripiprazolo è stata correlata negativamente con la variazione di peso (tempo più lungo = maggiore perdita di peso) che non ha raggiunto la significatività statistica ( = , ).
I principali risultati significativi della presente analisi sono stati i seguenti: i)riduzione media del peso di kg IC 95%: a(range: a ) in seguito al passaggio all ‘ aripiprazolo è stata statisticamente significativa, . Vedere Figura 1.,(ii) la riduzione media del peso è stata statisticamente maggiore per i pazienti diagnosticati come affetti da schizofrenia ( kgs) rispetto alla riduzione media nei pazienti affetti da disturbo schizoaffettivo (kgs), .iii)la riduzione media più significativa del peso corporeo ( kg) è stata osservata nei pazienti esposti ad olanzapina prima di passare al trattamento con aripiprazolo, .
3.2., Discussione
L’introduzione del SGA ha portato alla ribalta la consapevolezza che il trattamento antipsicotico è associato ad un aumento di peso, influenzando negativamente i rischi cardiaci e metabolici. Tuttavia, non tutti gli antipsicotici sono pensati per contribuire allo stesso grado e la possibilità di commutazione dei farmaci antipsicotici per ridurre l’aumento di peso indotto è stata intrigante .
Sono state pubblicate diverse segnalazioni di studi in cui pazienti già in sovrappeso e trattati con antipsicotici sono stati assegnati al passaggio all ‘ aripiprazolo., Il trattamento con aripiprazolo è stato quindi associato a significativi miglioramenti del peso. Tuttavia, per quanto ne sappiamo, fino ad oggi non è stata effettuata alcuna meta-analisi che comprenda tutti gli studi di commutazione. La forza dell’effetto di riduzione del peso è stata considerata clinicamente significativa nella presente analisi ed è coerente con precedenti ricerche in pazienti non selezionati dal peso. I nostri risultati supportano il suggerimento che il passaggio potrebbe essere considerato per tutti i pazienti trattati con antipsicotici che avevano guadagnato peso., Inoltre, per coloro che possiedono fattori di rischio cardiaci e metabolici preesistenti, un passaggio precoce a un antipsicotico più metabolicamente neutro come l’aripiprazolo potrebbe essere il migliore.
In generale, vengono effettuati studi di commutazione per valutare se il passaggio determina un ulteriore miglioramento dei sintomi . Gli studi BETA e EU-BETA , così come altri studi di commutazione, si sono concentrati principalmente sul grado di miglioramento clinico, sulla tollerabilità e sui profili di sicurezza., Tuttavia, i dati di questi studi sono stati qui analizzati per determinare se la riduzione del peso può essere raggiunta, poiché i medici che passano i pazienti da un agente antipsicotico a un altro sono spesso preoccupati per il potenziale di riduzione di questo grave effetto collaterale. Tuttavia, alcuni pazienti aumentano di peso quando il trattamento con un antipsicotico viene passato ad aripiprazolo. Una variazione clinicamente significativa del peso è solitamente definita come una variazione superiore al 7% del peso corporeo prima di un intervento . Nel Kim et al., naturalistic switch study, gli autori hanno riferito che il tasso di pazienti passati ad aripiprazolo che avevano guadagnato peso era inferiore a quello dei pazienti che continuavano gli antipsicotici standard di cura. Nella presente analisi, la percentuale di pazienti che avevano perso più del 7% del loro peso dopo il passaggio all ‘aripiprazolo era più del doppio di quella dei pazienti che avevano guadagnato più del 7% del loro peso prima del passaggio all’ aripiprazolo.
3.3. Limitazioni
Alcuni degli studi analizzati mancavano di dati sul BMI e sui tassi di variazione del peso del 7%., Ci sono stati due singoli casi che erano statisticamente “valori anomali” nella riduzione di peso riportata e sono stati quindi esclusi dall’analisi finale. Le fasce di età limitano la generalizzazione dei nostri risultati agli adolescenti o agli anziani. Infine, tutti gli studi con la dimensione del campione più grande sono stati supportati industrialmente.
4. Conclusioni
I pazienti che assumono farmaci antipsicotici per disturbi psichiatrici hanno anche molti fattori di rischio per comorbidità mediche., C’è una pressante necessità di interventi efficaci per affrontare i problemi relativi al carico iatrogeno aggiuntivo da aumento di peso causato da farmaci antipsicotici. Per i pazienti affetti da schizofrenia, la sospensione del farmaco antipsicotico non è consigliabile, e quindi il passaggio a un antipsicotico con una minore propensione a indurre l’aumento di peso deve essere esplorato come strategia., La nostra analisi suggerisce , in accordo con i precedenti risultati, che l’aripiprazolo potrebbe essere utile per i pazienti trattati con altri antipsicotici che mostrano un significativo aumento di peso, un effetto collaterale ben consolidato di molti antipsicotici.
Disclosure
Gli autori (Y. Barak e D. Aizenberg) hanno ricevuto una borsa di studio senza restrizioni da parte di Biotis Ltd (Israele).