La malattia di Graves è un disturbo comune con un’incidenza annuale nelle donne di uno ogni 1.000 abitanti. Oltre all’ipertiroidismo, il coinvolgimento clinico degli occhi si sviluppa nel 25 %-50% degli individui con malattia di Graves.1 L’incidenza annuale di oftalmopatia di Graves (GO) nelle donne è di circa 16 su 100.000 e negli uomini tre su 100.000., Sebbene alcuni pazienti con GO avvertano solo un lieve disagio oculare, circa il 5% ha una grave oftalmopatia, tra cui eccessiva chemosi, proptosi o persino perdita della vista.
I sintomi clinici e i segni di GO possono essere spiegati meccanicamente dalla discrepanza tra l’aumento del volume dei tessuti orbitali gonfiati e il volume fisso dell’orbita ossea.1 I tessuti orbitali espansi spostano il globo in avanti e impediscono il deflusso venoso dall’orbita., Questi cambiamenti, combinati con la produzione locale di citochine e altri mediatori dell’infiammazione, provocano dolore, proptosi, edema periorbitale, iniezione congiuntivale e chemosi.
Le scansioni tomografiche calcolate mostrano che la maggior parte dei pazienti con GO ha un allargamento sia del compartimento grasso orbitale che dei muscoli extraoculari (Figura 1) e che altri sembrano avere il coinvolgimento solo del tessuto adiposo (Figura 2) o del muscolo extraoculare (Figura 3)., Le cellule muscolari extraoculari sono intatte nelle fasi iniziali e attive della malattia, suggerendo che esse stesse non sono gli obiettivi dell’attacco autoimmune. Piuttosto, l’allargamento dei corpi muscolari extraoculari deriva da un accumulo all’interno dei tessuti connettivi perimisiali di glicosaminoglicani idrofili, in particolare acido ialuronico, con conseguente edema.1 Nelle fasi successive della malattia, il processo infiammatorio risolvente all’interno dei muscoli può lasciarli fibrotici e con disallineamento oculare.,
La scansione tomografica calcolata di una donna di 50 anni con oftalmopatia di Graves congestizia (GO) mostra un lieve allargamento dei muscoli extraoculari e l’espansione del compartimento grasso orbitale. (In alto) Vista assiale. (In basso) Vista coronale.
La scansione tomografica calcolata di una donna di 43 anni con oftalmopatia di Graves (GO) e marcata proptosi correlata all’espansione del compartimento grasso retrobulbare mostra un allargamento minimo dei muscoli extraoculari. Ogni nervo ottico è ” raddrizzato.”(In alto) Vista assiale. (In basso) Vista coronale.,
La scansione tomografica calcolata di una donna di 58 anni con profonda perdita visiva da neuropatia ottica in associazione con l’oftalmopatia di Graves (GO) mostra un massiccio allargamento di tutti i muscoli extraoculari e una compressione apicale dei nervi ottici. Il grasso minimo è visibile. (In alto) Vista assiale. (In basso) Vista coronale.
La gravità della proptosi sembra essere più strettamente correlata al volume del tessuto adiposo e connettivo orbitale che al volume muscolare.,2 Questo volume di tessuto adiposo espanso deriva sia dall’edema correlato all’acido ialuronico che dall’emergere di una popolazione di cellule adipose recentemente differenziate all’interno di questi tessuti.3
In GO, i cambiamenti istologici caratteristici all’interno dei tessuti orbitali sopra descritti suggeriscono che il fibroblasto orbitale costituisce la cellula bersaglio. Tuttavia, piuttosto che essere una popolazione omogenea delle cellule, i fibroblasti esibiscono l’eterogeneità fenotipica notevole., Una sottopopolazione di queste cellule può produrre acido ialuronico e prostanoidi infiammatori; altre cellule (definite “fibroblasti preadipociti” o “preadipociti”) possono differenziarsi in adipociti maturi. La prima sottopopolazione si trova nei tessuti connettivi che investono i muscoli extraoculari, e quest’ultimo, i preadipociti, si trova principalmente nel compartimento grasso orbitale., Queste differenze fenotipiche fra i fibroblasti all’interno dell’orbita possono contribuire a spiegare perché alcuni pazienti con GO hanno malattia predominante del muscolo dell’occhio (sebbene con prova occasionale di accumulazione grassa all’interno dei muscoli) ed altri hanno espansione del compartimento del tessuto adiposo come la caratteristica principale della malattia.4
I fibroblasti possiedono anche una vasta gamma di fenotipi specifici del tessuto, che probabilmente influenzano il coinvolgimento apparentemente selettivo della pelle delle gambe inferiori anteriori, chiamata dermopatia tiroidea (“pretibiale”)., Questa condizione è evidente in circa il 15% dei pazienti Graves con grave GO ed è molto meno comune in Graves ipertiroidismo globale. In effetti, questa scoperta è un marker clinico di oftalmopatia grave.5 I cambiamenti istologici nei tessuti connettivi subdermici nella dermopatia tiroidea appaiono simili a quelli all’interno dell’orbita GO ma senza l’aumento del volume del tessuto adiposo.
I primi studi sui fibroblasti orbitali si sono concentrati sulle citochine, sui loro effetti sulla biologia dei fibroblasti orbitali e sulle differenze fenotipiche tra i fibroblasti dall’orbita e dalla pelle.,1 Ad esempio, i fibroblasti orbitali trattati con interferone-γ o leucoregulina sintetizzano alti livelli di acido ialuronico, ma allo stesso modo i fibroblasti dermici trattati producono solo piccole quantità.6 Studi più recenti si sono concentrati sulla particolare sensibilità dei fibroblasti orbitali all’induzione del CD40 mediante trattamento con interferone-γ. Questo recettore è un importante attivatore dei linfociti B che è legato da CD154, un recettore espresso ad alti livelli dai linfociti T., La legatura CD40/CD154 fa sì che i fibroblasti producano diversi mediatori dell’infiammazione, tra cui l’interleuchina (IL)-1, IL-6 e IL-8 e sintetizzino alti livelli di acido ialuronico.7
I fibroblasti preadipociti mostrano anche differenze regionali nell’espressione dei geni specifici degli adipociti e variano nel loro potenziale adipogeno; gli agonisti del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR)-γ migliorano la differenziazione dei fibroblasti preadipociti dai siti sottocutanei, ma quelli dei siti omentali sono refrattari a questi agenti.,8 Lo studio di tali differenze depot-specifiche nel fenotipo dei fibroblasti può aiutare a spiegare perché i pazienti con GO hanno ampliato i tessuti adiposi orbitali, senza evidenza di coinvolgimento di altri depositi di tessuto adiposo, e perché la parte inferiore delle gambe sono più comunemente colpite rispetto ad altre regioni della pelle.
Oltre a queste differenze fenotipiche tra i fibroblasti, le caratteristiche anatomiche uniche dell’orbita e degli arti inferiori sembrano essere clinicamente importanti nella malattia di Graves.,9 L’orbita ossea inflessibile predispone alla compressione dei canali venosi a bassa pressione, aumentando la pressione retrobulbare e l’edema periorbitale. Allo stesso modo, la posizione prolungata contribuisce al compromesso dei canali negli arti inferiori, molto probabilmente contribuendo all’edema dipendente visto nella dermopatia tiroidea. Inoltre, la variabilità anatomica individuale, come la forma delle orbite o le variazioni nei vasi venosi o linfatici, può mettere alcuni individui con malattia di Graves a rischio speciale per lo sviluppo di GO grave o dermopatia.,
La stretta relazione clinica tra ipertiroidismo Graves e GO10 e la correlazione tra i livelli autoanticorpi stimolanti la tiroide e l’attività clinica di GO11 suggeriscono che l’immunoreattività contro il recettore della tireotropina (TSHR) può essere alla base di entrambe le condizioni. Il concetto che il tessuto adiposo orbitale che esprime TSHR può essere mirato in GO si è evoluto dai primi studi che mostrano il legame della tireotropina (TSH) ai tessuti adiposi e retro-orbitali della cavia o alle membrane orbitali del tessuto connettivo porcino., L’espressione di questo recettore nel tessuto adiposo umano è stata inizialmente suggerita da studi che mostrano la regolazione della lipolisi da parte dei livelli fisiologici di TSH negli adipociti fetali e neonati umani ma non negli adipociti adulti.12 Questi risultati hanno implicato il TSH e il suo recettore nella normale regolazione della termogenesi nella vita postnatale precoce.
Un prerequisito per il coinvolgimento di TSHR come autoantigene in GO è che questa proteina sia espressa nei tessuti orbitali interessati. Studi volti a identificare il TSHR nei tessuti orbitali sono stati eseguiti da diversi laboratori utilizzando molti approcci diversi., I risultati di questi studi sono stati in generale d’accordo e hanno dimostrato la presenza di mRNA TSHR e proteine in campioni di tessuto adiposo orbitale e colture derivate da pazienti con GO e da pazienti senza GO.13-15 Tuttavia, ulteriori studi hanno dimostrato che i livelli di TSHR sono in realtà più elevati nel tessuto adiposo orbitale da pazienti con GO che da pazienti senza GO, suggerendo che un aumento dell’espressione di TSHR nell’orbita potrebbe essere coinvolto nello sviluppo della malattia.,16 Questo concetto è ulteriormente supportato dalla scoperta di una correlazione positiva tra i livelli di mRNA di TSHR dei pazienti GO nei tessuti adiposi orbitali asportati durante l’intervento di decompressione e il punteggio di attività clinica dei pazienti.17 Allo stesso modo, TSHR sembra essere più abbondante nella dermopatia pretibiale che nella normale pelle pretibiale.9
Una relazione tra adipogenesi ed espressione di TSHR sembra anche essere presente in colture di fibroblasti preadipociti orbitali sottoposti a differenziazione in vitro., I livelli di mRNA TSHR, così come leptina e adiponectina mRNA (geni codificanti espressi esclusivamente da adipociti maturi, utilizzati qui come marcatori di differenziazione), sono circa dieci volte più alti nelle colture contenenti adipociti maturi che nelle colture indifferenziate.18,19 Similmente, l’espressione di questi geni è aumentata in campioni orbitali del tessuto adiposo dai pazienti del GO, rispetto ai campioni normali del tessuto e le correlazioni positive significative esistono fra i livelli del mRNA che corrispondono a TSHR e quelli che codificano la leptina e l’adiponectina.,20 Presi insieme, questi risultati suggeriscono che l’adipogenesi è migliorata nelle orbite dei pazienti con GO e che l’aumento dell’espressione di TSHR è una conseguenza di questo processo.
L’unico modello animale di malattia di Graves in cui sono stati riportati cambiamenti oculari suggestivi di GO è stato sviluppato da molti e associati.21 Sono stati trasferiti in cellule T di topi da animali singeneici che erano stati immunizzati con una proteina di fusione TSHR o vaccinati con TSHR cDNA., Tiroidite e anticorpi anti-TSHR sono stati riportati in questi animali, ma non si è verificato ipertiroidismo e non sono stati prodotti autoanticorpi stimolanti la tiroide, limitando l’utilità dello studio come modello animale della malattia di Graves. Tuttavia, gli autori hanno descritto l’edema tissutale, la dissociazione delle fibre muscolari, l’infiltrazione linfocitica minima e la presenza di immunoreattività TSHR all’interno dei tessuti adiposi orbitali nella maggior parte degli animali immunizzati. Sfortunatamente, sebbene i risultati istopatologici siano apparsi promettenti, nessuno dei segni clinici caratteristici di GO si è sviluppato nei topi., Di particolare interesse è un recente articolo di questi autori in cui hanno messo in discussione la validità della tiroide e dei cambiamenti oculari riportati nel loro precedente studio.22 Tuttavia, il parziale successo di questo modello suggerisce che il trasferimento di cellule T innescate da TSHR può avere un potenziale per l’induzione di malattie oculari e supporta il concetto che TSHR possa essere un importante autoantigene orbitale.,
Recenti studi di Pritchard e associates23 hanno dimostrato che i fibroblasti di pazienti con malattia di Graves sono attivati da immunoglobuline (IgG) di questi stessi donatori per sintetizzare molecole che stimolano l’infiltrazione di cellule T attivate in aree di infiammazione. Questo processo è mediato attraverso il recettore del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1R), suggerendo che i pazienti con GO hanno autoanticorpi circolanti diretti contro questo recettore.,24 L’attivazione stimolata da IgG di questo recettore non sembra, tuttavia, essere limitata ai fibroblasti dall’orbita e dalla pelle pretibiale perché i fibroblasti ottenuti da diversi siti in questi pazienti Graves si sono comportati in modo simile. Questi risultati suggeriscono che IGF-1R può rappresentare un secondo autoantigen nella malattia di Graves, con un ruolo importante nel traffico dei linfociti., Il coinvolgimento relativamente limitato dell’orbita e della pelle pretibiale nelle manifestazioni extratiroidee della malattia di Graves può essere spiegato, in parte, dalla particolare sensibilità dei fibroblasti di questi siti alla stimolazione da parte delle citochine e di altri fattori immunitari.
Se si potessero prevedere i pazienti con ipertiroidismo Graves nei quali si svilupperebbero complicanze oculari significative, a questi pazienti potrebbe essere offerto un trattamento precoce con agenti non appropriati per i pazienti a basso rischio., In futuro, campioni di biopsia cutanea provenienti da pazienti con malattia di Graves potrebbero fornire informazioni utili riguardanti l’attività nei tessuti orbitali dei pazienti. Tuttavia, per sviluppare questo test predittivo, le caratteristiche devono essere identificate in questi tessuti o colture cellulari derivate che distinguono i pazienti Graves che in seguito sviluppano GO da quelli che non lo fanno. Diverse risposte in vitro di fibroblasti dermici da pazienti Graves hanno infatti dimostrato di differire dal normale, compresa l’elaborazione di molecole immunomodulatorie in risposta al trattamento con Graves IgG.,23 Tuttavia, nessuna caratteristica descritta fino ad oggi distingue sottogruppi di pazienti Graves con o senza GO. Ciò sostiene il concetto che i fattori ambientali o meccanici, quali il trauma del tessuto o la forma e il volume orbitali, possono essere importanti nello sviluppo della malattia oculare.9
Il consiglio di smettere di fumare costituisce il fulcro della consulenza del paziente per la prevenzione del GO. I fumatori attuali o precedenti costituiscono il 64% dei pazienti Graves con GO, il 48% di quelli senza GO palese e solo il 28% di individui sani.,25 Inoltre, il fumo è altamente associato allo sviluppo di GO più grave,26 con il fallimento della terapia immunosoppressiva,27 e con l’aggravamento di GO dopo la terapia con radioiodio per la tireotossicosi. Questi effetti non sembrano essere correlati ai cambiamenti comportamentali associati alla tireotossicosi o alle differenze di età, sesso o background educativo dei fumatori rispetto ai non fumatori.,26 Sebbene i meccanismi alla base di questa associazione rimangano poco chiari, i contributori possono includere effetti dell’ipossia orbitale e l’effetto dei radicali liberi nel fumo di tabacco sulla proliferazione dei fibroblasti orbitali.I fumatori 28 hanno livelli più bassi di antagonisti del recettore IL-1 rispetto ai non fumatori, il che potrebbe influire negativamente sul processo di malattia orbitale.29 Chiaramente, la forte associazione tra fumo e GO contiene importanti indizi sulla patogenesi di questo disturbo.,
L’uso di corticosteroidi profilattici in concomitanza con la terapia con radioiodio per l’ipertiroidismo di Graves è stato anche riportato per prevenire la progressione della GO in pazienti con malattia oculare preesistente.10 Il fondamento teorico di questo concetto è che la distruzione del tessuto tiroideo da parte del radioiodio può provocare il rilascio di TSHR, che potrebbe aumentare la risposta immunitaria diretta contro questo antigene sulle cellule orbitali. Infatti, i livelli di autoanticorpi diretti da TSHR nella circolazione hanno dimostrato di aumentare immediatamente dopo la terapia con radioiodio.,Bartalena e associates10 hanno confrontato i cambiamenti oculari nei pazienti ipertiroidei assegnati in modo casuale a ricevere radioiodio, metimazolo da solo o entrambi i radioiodio e prednisone profilattico concomitante. Questi ricercatori hanno scoperto che la malattia degli occhi è peggiorata entro sei mesi nel 15% dei pazienti che ricevevano terapia con radioiodio, nel 2,7% dei pazienti che ricevevano solo farmaci antitiroidei e in nessuno dei pazienti che ricevevano sia radioiodio che prednisone. Tra i pazienti il cui stato oculare è peggiorato dopo la terapia con radioiodio, il 74% aveva un GO preesistente e la maggior parte erano fumatori., Sebbene le alterazioni oculari siano state in gran parte lievi e siano tornate ai valori basali entro due o tre mesi nel 65% dei casi, otto pazienti (5%) nel gruppo trattato con radioiodio hanno richiesto una terapia aggiuntiva per la malattia oculare. Gli autori hanno concluso che qualsiasi peggioramento della GO dopo la terapia con radioiodio può essere prevenuto con un trattamento concomitante con corticosteroidi e che questo dovrebbe essere considerato nei pazienti con GO preesistente, specialmente se sono fumatori.
Diversi nuovi approcci al trattamento di GO seguono logicamente dall’attuale comprensione della patogenesi (Figura 4)., Studi condotti da diversi laboratori sottolineano il ruolo patogeno sia delle citochine di tipo Th-1 che di quelle derivate dai macrofagi nella patogenesi precoce della malattia.31 Pertanto, gli anticorpi monoclonali che mirano alle citochine proinfiammatorie e alle chemochine potrebbero essere particolarmente promettenti. In particolare, gli agenti biologici che bloccano il fattore di necrosi tumorale (TNF)-α (infliximab, adalimumab o etanercept) o il recettore IL-1 (anakinra) sono scelte teoriche interessanti., Questi agenti sono efficaci nell’artrite reumatoide e nella terapia della malattia di Crohn e sono sotto indagine per il trattamento di condizioni così diverse come uveite, sarcoidosi, malattia polmonare interstiziale, malattia da innesto contro ospite e sindrome di Sjögren. Tuttavia, sebbene questi farmaci abbiano rivoluzionato il trattamento di diverse malattie infiammatorie immuno-mediate, vi è una crescente evidenza che l’inibizione del TNF è associata a gravi effetti collaterali. Di particolare preoccupazione sono diversi casi di infezioni gravi, tra cui la riattivazione del Mycobacterium tuberculosis.,Inoltre, sono stati descritti linfoma, disturbi demielinizzanti, epatotossicità, anemia aplastica e una sindrome simile al lupus in associazione con antagonisti del TNF-α. In futuro, l’applicazione delle conoscenze relative alla variabilità genetica e ai polimorfismi dei recettori TNF/TNF potrebbe aiutare nel targeting della terapia anti–TNF-α ai pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare e meno probabilità di avere effetti avversi.,
obiettivi Proposti per gli agenti del potenziale beneficio nel trattamento dell’oftalmopatia di Graves (GO) comprendono: (1) il blocco delle cellule T costimulation, (2) impoveriscono lo strato di cellule B, (3) inibizione delle citochine azione, (4) per il insulin-like growth factor 1 (IGF-1) recettore o tireotropina (TSH) del recettore, e (5) prevenire il rimodellamento del tessuto connettivo. IL-1, interleuchina 1; TNF-α, fattore di necrosi tumorale α.,
L’evidenza di montaggio per la partecipazione di autoanticorpi diretti contro TSHR e IGF-1R in GO11,24 suggerisce che bloccare le prime fasi della maturazione delle cellule B che coinvolgono la legatura CD20 potrebbe essere utile. Un agente biologico attualmente disponibile che potrebbe essere studiato a questo riguardo è l’agente anti–cellule B rituximab. Questo agente, ampiamente usato nel trattamento del linfoma non Hodgkin, è un anticorpo monoclonale chimerico murino/umano diretto contro l’antigene CD20 trovato sulla superficie dei linfociti B normali e maligni., Si pensa che agisca attraverso l’induzione dell’apoptosi delle cellule B e della citotossicità cellulo-mediata mediata dal complemento e dall’anticorpo-dipendente. In un recente studio di rituximab più ciclofosfamide con o senza prednisolone per l’artrite reumatoide erosiva resistente al trattamento, la combinazione di rituximab e ciclofosfamide è stata ben tollerata e ottimamente efficace.33 Altri composti che mantengono la promessa includono inibitori della costimolazione, come CTLA4-Ig o alefacept, che bloccano il “secondo segnale” necessario per l’attivazione delle cellule T.,34 Prendendo di mira questo primo passo nella risposta immunitaria, questi agenti detengono il vantaggio teorico di bloccare sia la produzione di autoanticorpi che la secrezione di citochine infiammatorie.
Gli agenti farmacologici che bloccano il legame IGF-1 al suo recettore o l’attivazione di IGF-1R target sono potenziali candidati per la terapia GO perché potrebbero bloccare gli effetti degli autoanticorpi circolanti del recettore IGF-1 sulle cellule orbitali.23 Questi farmaci sono in fase di sviluppo attivo perché IGF può promuovere la carcinogenesi., Includono anticorpi anti-IGF-1R, inibitori a piccola molecola della tirosina chinasi IGF-1R e frammenti di RNA antisenso. Altri approcci correlati alla terapia GO potrebbero includere il targeting delle prime fasi dell’adipogenesi nei preadipociti orbitali. Se la differenziazione dei preadipociti orbitali potrebbe essere bloccata, le manifestazioni della malattia derivanti dall’aumento del volume del tessuto adiposo all’interno dell’orbita potrebbero essere prevenute.,La legatura 20 PPAR-γ è importante nell’inizio dell’adipogenesi e gli agonisti PPAR-γ hanno dimostrato di stimolare sia l’adipogenesi che l’espressione di TSHR nei preadiopociti orbitali coltivati.19 Pertanto, gli agenti che potrebbero essere sviluppati per bloccare specificamente la legatura PPAR-γ avrebbero una promessa terapeutica per GO. Di interesse correlato è una relazione di un paziente con GO in cui si è sviluppato un aumento della proptosi dopo il trattamento del diabete mellito di tipo 2 con l’agonista PPAR-γ rosiglitazone.,35 Tali farmaci tiazolidinedione che sensibilizzano i tessuti all’insulina attraverso l’impegno del recettore PPAR-γ possono quindi essere relativamente controindicati nei pazienti con GO.
Informazioni utili sull’efficacia di qualsiasi farmaco (o combinazioni di agenti terapeutici) nel trattamento o nella prevenzione del GO possono essere acquisite solo attraverso studi prospettici randomizzati in doppia maschera. Tali studi dovranno probabilmente essere ampi e multicentrici se la prevenzione del GO è un punto finale e dovrebbero essere progettati per accertare benefici terapeutici specifici in relazione agli effetti collaterali e ai costi., Altrettanto importante sarà lo studio continuo della patogenesi del GO e la disregolazione del sistema immunitario che avvia il processo di malattia orbitale. Da queste informazioni, saranno sviluppati nuovi approcci alla previsione, alla prevenzione o al trattamento del GO. La promessa della ricerca scientifica di base è che le attuali strategie di trattamento che coinvolgono la chirurgia e farmaci immunosoppressivi con gravi effetti collaterali saranno resi obsoleti.