Potremmo scoprire che cosa causa la malattia di Alzheimer – e come fermarlo

Da Debora Mackenzie

Jessica Wilson/Science Photo Library

DOPO decenni di delusioni, si può avere un nuovo capo di lotta contro la malattia di Alzheimer., Prove convincenti che la condizione è causata da un batterio coinvolto nella malattia gengivale potrebbe rivelarsi un punto di svolta nell’affrontare uno dei più grandi misteri della medicina e portare a trattamenti efficaci o persino a un vaccino.

Con l’invecchiamento della popolazione, la demenza è salita alle stelle fino a diventare la quinta causa di morte in tutto il mondo. L’Alzheimer costituisce circa il 70 per cento di questi casi (vedi “Cos’è il morbo di Alzheimer”), ma non sappiamo cosa lo causi., La condizione, che si traduce in progressiva perdita di memoria e funzione cognitiva, di solito più di un decennio o giù di lì, è devastante sia per coloro che lo hanno e ai loro cari.

La condizione spesso comporta l’accumulo di due tipi di proteine – chiamate amiloide e tau – nel cervello. Poiché questi sono tra i primi segni fisici della malattia, l’ipotesi principale dal 1984 è stata che la condizione sia causata dal controllo difettoso di queste proteine, in particolare l’amiloide, che si accumula per formare placche grandi e appiccicose nel cervello.,

La maggior parte della ricerca sulla comprensione e il trattamento dell’Alzheimer si è concentrata su questa “ipotesi amiloide”. Enormi somme di denaro sono state investite in esperimenti che coinvolgono topi geneticamente modificati per produrre amiloide, e nello sviluppo di farmaci che bloccano o distruggono le proteine amiloidi, o talvolta degradati grovigli di tau.

È diventato chiaro che questo approccio non funziona. Solo nel 2018, il National Institutes of Health degli Stati Uniti ha speso billion 1,9 miliardi per la ricerca sull’Alzheimer., Ma secondo un recente studio, il tasso di fallimento dello sviluppo di farmaci per l’Alzheimer è stato del 99%.

Alcuni hanno iniziato a mettere in discussione l’ipotesi dell’amiloide. La mancanza di risultati è stata aggravata dalla scoperta che le persone – tra cui alcuni nel loro 90s con ricordi eccezionali – possono avere placche cerebrali e grovigli senza avere demenza. In una revisione della ricerca fino ad oggi l’anno scorso, Bryce Vissel presso l’Università di Tecnologia di Sydney, Australia, ha concluso che non ci sono dati sufficienti per suggerire che “l’amiloide ha un ruolo centrale o unico nell’Alzheimer”.,

“I batteri nel cervello non sono il risultato dell’Alzheimer, ma potrebbero essere la causa”

Nel 2016, i ricercatori hanno scoperto che l’amiloide sembra funzionare come una difesa appiccicosa contro i batteri. Hanno scoperto che la proteina può agire come un composto antimicrobico che uccide i batteri, e quando hanno iniettato batteri nel cervello di topi progettati per produrre proteine di Alzheimer, le placche hanno sviluppato cellule batteriche rotonde durante la notte.,

All’epoca, il team diceva di credere ancora che l’amiloide stessa causasse il danno cerebrale dell’Alzheimer, non i batteri. Ma una serie di studi successivi hanno esaminato i microbi. I batteri sono stati trovati nel cervello di persone che avevano l’Alzheimer quando erano vivi. Ma non è stato chiaro se i batteri hanno causato la malattia o sono stati semplicemente in grado di entrare nel cervello danneggiato dall’Alzheimer.,

Diversi team hanno studiato il Porfiromonas gingivalis, il principale batterio coinvolto nella malattia gengivale, che è un noto fattore di rischio per l’Alzheimer. Finora, i team hanno scoperto che P. gingivalis invade e infiamma le regioni cerebrali colpite dall’Alzheimer; che le infezioni gengivali possono peggiorare i sintomi nei topi geneticamente modificati per avere l’Alzheimer; e che può causare infiammazione cerebrale simile all’Alzheimer, danni neurali e placche amiloidi in topi sani.,

Un’ipotesi completamente nuova

“Quando la scienza converge da più laboratori indipendenti come questo, è molto convincente”, afferma Casey Lynch di Cortexyme, un’azienda farmaceutica di San Francisco.

Ora i ricercatori di Cortexyme e di diverse università hanno riferito di aver trovato i due enzimi tossici che P. gingivalis utilizza per nutrirsi di tessuto umano nel 99 e nel 96% dei 54 campioni di cervello umano di Alzheimer prelevati dall’ippocampo – un’area cerebrale importante per la memoria (Science Advances, doi.org/gftvdt)., Questi enzimi che degradano le proteine sono chiamati gingipains e sono stati trovati in livelli più alti nel tessuto cerebrale che aveva anche più frammenti tau e quindi più declino cognitivo.

Il team ha anche trovato materiale genetico da P. gingivalis nella corteccia cerebrale – una regione coinvolta nel pensiero concettuale – in tutti e tre i cervelli di Alzheimer in cui lo hanno cercato.

“Questo è il primo rapporto che mostra il DNA di P. gingivalis nel cervello umano e le gingipains associate che si co-localizzano con le placche”, afferma Sim Singhrao presso l’Università del Lancashire centrale, Regno Unito, che non è stato coinvolto nello studio., Il suo team ha precedentemente scoperto che P. gingivalis invade attivamente il cervello dei topi con infezioni gengivali.

Quando Lynch e i suoi colleghi hanno esaminato campioni di cervello da persone senza Alzheimer, hanno visto che alcuni avevano P. gingivalis e accumuli di proteine, ma a livelli bassi. Sappiamo già che l’amiloide e il tau possono accumularsi nel cervello per 10 o 20 anni prima che inizino i sintomi dell’Alzheimer. Questo, dice il team, mostra che P. gingivalis non entra nel cervello a causa dell’Alzheimer, ma potrebbe essere la causa.,

A. Dowsett, Sanità Pubblica dell’Inghilterra/Science Photo Library

Quando la squadra ha dato P. gingivalis malattia di gomma per topi, ha portato all’infezione cerebrale, produzione di amiloide, grovigli di proteina tau e danni neurali nelle regioni e nervi normalmente affetti da morbo di Alzheimer. Questo suggerisce nesso di causalità, dice Lynch.

Aggiunge che P., gingivalis soddisfa una serie aggiornata di criteri per attribuire una malattia a un particolare agente patogeno. Queste condizioni sono chiamate postulati di Koch, dopo Robert Koch, un fondatore della teoria germinale della malattia.

“Lo studio affronta la maggior parte dei postulati di Koch”, afferma Robert Genco dell’Università di Buffalo, New York. “Gli studi futuri devono essere negli esseri umani per essere convincenti.”

Non sappiamo come P. gingivalis entra nel cervello, ma ci sono percorsi plausibili che potrebbe prendere., La tua bocca normalmente ospita una comunità diversificata e relativamente stabile di batteri, ma quando la placca dentale si forma sotto il bordo delle gengive, può formare tasche infiammate in cui P. gingivalis può prosperare e rilasciare tossine.

Questa infiammazione può portare a parodontite cronica e perdita dei denti, e alcuni studi hanno dimostrato che le persone con meno denti hanno maggiori probabilità di avere demenza. L’infiammazione e le tossine causate da P., gengivali danneggiare il rivestimento della bocca, che può rendere possibile per i batteri orali per entrare nel flusso sanguigno e poi altri organi. Anche se non hai malattie gengivali, danni transitori al rivestimento della bocca da mangiare o spazzolare i denti possono far entrare i batteri della bocca nel sangue, dice Lynch.

La barriera emato-encefalica dovrebbe proteggere il cervello dai microbi, ma P. gingivalis può invadere i globuli bianchi e le cellule che rivestono i vasi sanguigni, quindi potrebbe attraversarlo in questo modo. Può anche invadere i nervi cranici vicino alla bocca, quindi diffondersi da cellula a cellula verso il cervello per un periodo di anni.,

“Questo è il motivo per cui anni di sforzi per trattare l’Alzheimer hanno visto pochi risultati”

Su come P. gingivalis potrebbe causare demenza dopo che arriva nel cervello, ci sono due chiare possibilità. Può innescare il rilascio di amiloide, il metodo del cervello per cercare di contenere l’infezione, e questo può quindi uccidere i neuroni.

O P. gingivalis può danneggiare direttamente il cervello. Sappiamo già che l’Alzheimer comporta l’infiammazione, un’eccessiva risposta immunitaria che finisce per uccidere i neuroni invece di proteggerli. P., gingivalis è noto per causare infiammazione nel tessuto gengivale, e può farlo nel cervello pure.

In risposta alle nuove scoperte, David Reynolds dell’Alzheimer UK charity ha affermato di essere dubbioso sul fatto che P. gingivalis causi l’Alzheimer, a causa delle prove che dimostrano che i geni di una persona svolgono un ruolo cruciale nella malattia. “Una forte evidenza genetica indica che fattori diversi dalle infezioni batteriche sono fondamentali per lo sviluppo dell’Alzheimer, quindi queste nuove scoperte devono essere prese nel contesto di questa ricerca esistente”, ha detto in una dichiarazione.,

Ma un’ipotesi batterica per l’Alzheimer non è in conflitto con le prove genetiche. La propensione del corpo umano all’infiammazione può variare in base alle variazioni genetiche che influenzano il nostro sistema immunitario e questo può influenzare la quantità di danni che P. gingivalis induce in un cervello.

Il più grande fattore di rischio genetico per l’Alzheimer è una variante del gene che rende la proteina immunitaria ApoE. L’anno scorso, un team in Svezia ha scoperto che i gingipains rilasciati da P., gingivalis rompere la proteina ApoE in frammenti, scissione nel sito di un particolare amminoacido all’interno della proteina, e che questi frammenti possono danneggiare i nervi. La variante ApoE4 di questa proteina contiene più di questo amminoacido, suggerendo che la ragione per cui le persone che fanno questa variante sono a più alto rischio di sviluppare l’Alzheimer può essere perché i livelli dannosi di frammenti di proteine ApoE si accumulano più rapidamente nel loro cervello rispetto a quelli di altre persone.

Speranza per i trattamenti

La velocità con cui il danno si accumula è un fattore chiave nella malattia. Anche se molte persone porto P., gengivale in bocca, solo alcuni sviluppano l’Alzheimer. Perché può essere decenni prima che i sintomi di Alzheimer compaiono, se una persona sviluppa la condizione potrebbe scendere a quanti danni si verifica prima di morire di altre cause.

“L’Alzheimer colpisce le persone che accumulano gingipains e danni nel cervello abbastanza velocemente da sviluppare sintomi durante la loro vita”, afferma Lynch. Dice che i risultati del suo team sono una “ipotesi universale di patogenesi”, che spiega pienamente le cause della malattia di Alzheimer.

Ma Vissel avverte che l’Alzheimer è una malattia complessa., “È improbabile che la risposta sia una causa adatta a tutti. Dobbiamo tenere gli occhi aperti.”

Tuttavia, il nuovo studio è” molto eccitante”, dice. “L’Alzheimer è così comune nelle persone in età avanzata che penso che possa essere solo una proprietà intrinseca del cervello o un’infezione.”

Se questa nuova ipotesi di Alzheimer è confermata, la buona notizia è che potrebbe portare a trattamenti efficaci per la condizione., Anche se c’è molto che puoi fare per ridurre il rischio di malattie gengivali, Cortexyme spera che possa fermare o addirittura invertire l’Alzheimer usando le molecole che ha sviluppato che bloccano le gingipains. L’azienda ha scoperto che somministrando alcuni di questi a topi con infezioni da P. gingivalis riduceva l’infezione cerebrale, fermava la produzione di amiloide, abbassava l’infiammazione cerebrale e persino salvava i neuroni danneggiati. ” Questo dà speranza di curare o prevenire la malattia di Alzheimer un giorno”, dice Singhrao.,

Cortexyme ha riferito l’anno scorso che il meglio dei suoi bloccanti gingipain aveva superato i test di sicurezza iniziali nelle persone, ed è entrato nel cervello. Sembrava anche migliorare i sintomi nei partecipanti con Alzheimer.L’azienda lancerà una sperimentazione più ampia entro la fine dell’anno.

La società prevede inoltre di testare il farmaco contro le malattie gengivali stesse. Gli sforzi per combattere che hanno portato un team a Melbourne per sviluppare un vaccino per P. gingivalis che ha iniziato i test in 2018., Un vaccino per le malattie gengivali sarebbe il benvenuto-e se si ferma anche l’Alzheimer l’impatto potrebbe essere enorme.

Sono i primi giorni per questa nuova ipotesi, e se la ricerca di farmaci che rompono l’amiloide negli ultimi decenni ci ha insegnato qualcosa, dice Vissel, è che una malattia complessa potrebbe non avere un meccanismo semplice. Anche se P. gingivalis è confermato come causa di Alzheimer, non sappiamo ancora se si rivelerà essere l’unica causa o uno dei diversi fattori che contribuiscono alla malattia.,

“Questo documento è molto importante”, afferma George Perry presso l’Università del Texas a San Antonio. “L’opinione che gli agenti patogeni potrebbero essere uno dei diversi percorsi che portano alla malattia di Alzheimer si adatta ai miei attuali pensieri di amiloide e tau che sono risposte cerebrali critiche alle lesioni, invece degli iniziatori.”

Questo, dice, è il motivo per cui anni di sforzi per trattare l’Alzheimer rimuovendo quelle proteine hanno visto pochi risultati: sono sintomi della malattia, non la sua causa. “Questo è un ulteriore punto di svolta nella comprensione che le infezioni e l’infiammazione possono essere al centro della malattia di Alzheimer.,”