Gli agenti infettivi associati alla sepsi neonatale sono cambiati dalla metà del 20 ° secolo. Durante il 1950, S aureus e E coli erano i patogeni batterici più comuni tra i neonati negli Stati Uniti. Nei decenni successivi, lo streptococco di gruppo B (GBS) ha sostituito S aureus come l’organismo gram-positivo più comune che causa la sepsi precoce.
Attualmente, GBS ed E coli continuano ad essere i microrganismi più comunemente identificati associati all’infezione neonatale., Altri organismi, come Staphylococcus epidermidis coagulasi-negativi, L monocytogenes, Chlamydia pneumoniae, H influenzae, Enterobacter aerogenes e specie di Bacteroides e Clostridium sono stati identificati anche nella sepsi neonatale.
La meningoencefalite e la sepsi neonatale possono anche essere causate da infezione da adenovirus, enterovirus o coxsackievirus., Inoltre, le malattie sessualmente trasmissibili (ad esempio, gonorrea, sifilide, infezione da virus herpes simplex, infezione da citomegalovirus, epatite, infezione da virus dell’immunodeficienza umana, rosolia, toxoplasmosi, tricomoniasi e candidosi) sono state tutte implicate nell’infezione neonatale.
Sono emersi organismi batterici con maggiore resistenza agli antibiotici che hanno ulteriormente complicato la gestione della sepsi neonatale. I modelli di colonizzazione nei vivai e nel personale si riflettono negli organismi attualmente associati all’infezione nosocomiale., Nelle unità di terapia intensiva neonatale (NICUs), i neonati con peso alla nascita inferiore e età gestazionale più giovane hanno una maggiore suscettibilità a questi organismi.
S epidermidis, uno stafilococco coagulasi-negativo, è sempre più visto come una causa di sepsi nosocomiale o tardiva, specialmente nel neonato prematuro, in cui è considerata la principale causa di infezioni a insorgenza tardiva., La sua prevalenza è probabilmente correlata a diverse proprietà intrinseche dell’organismo che gli consentono di aderire prontamente ai mezzi plastici presenti nei cateteri intravascolari comunemente necessari per la cura di questi neonati.
La capsula batterica polisaccaride aderisce bene ai polimeri plastici dei cateteri. Inoltre, le proteine presenti nell’organismo (AtlE e SSP-1) aumentano l’attaccamento alla superficie del catetere. L’aderenza crea una capsula tra microbo e catetere, prevenendo la deposizione di C3 e la fagocitosi.,
I biofilm si formano su cateteri interni mediante l’aggregazione di organismi che si sono moltiplicati sotto la protezione fornita dall’aderenza al catetere. Le slime sono prodotte nel sito dal materiale extracellulare formato dall’organismo, che fornisce una barriera alla difesa dell’ospite e all’azione antibiotica, rendendo più difficile da trattare l’infezione da sangue stafilococco coagulasi-negativo (BSI). Le tossine formate da S epidermidis sono state anche associate a enterocolite necrotizzante.,
Oltre ad essere una causa di sepsi neonatale, lo stafilococco coagulasi-negativo è onnipresente come parte della normale flora cutanea. Di conseguenza, è un frequente contaminante delle colture di sangue e liquido cerebrospinale (CSF). Quando una coltura fa crescere questo organismo, la presentazione clinica, i conteggi delle colonie e la presenza di neutrofili polimorfonucleati (PMNs) sulla colorazione di Gram del campione presentato spesso aiutano a differenziare la vera infezione dai campioni di coltura contaminati.,
Oltre ai fattori microbici specifici sopra menzionati, numerosi fattori ospiti predispongono il neonato alla sepsi. Questi fattori sono particolarmente importanti nel neonato prematuro e coinvolgono tutti i livelli di difesa dell’ospite, tra cui l’immunità cellulare, l’immunità umorale e la funzione di barriera. Le difese immunitarie immature e i fattori ambientali e materni contribuiscono al rischio di sepsi neonatale, morbilità e mortalità, in particolare nei neonati pretermine e/o con peso alla nascita molto basso (VLBW). Potrebbe anche esserci un’associazione genetica.,
Immunità cellulare
I PMN sono vitali per un’efficace uccisione dei batteri. Tuttavia, le PMN neonatali sono carenti in chemiotassi e capacità di uccisione. La diminuzione dell’aderenza al rivestimento endoteliale dei vasi sanguigni riduce la loro capacità di marginare e lasciare lo spazio intravascolare per migrare nei tessuti. Una volta nei tessuti, possono non riuscire a degranulare in risposta a fattori chemiotattici.,
Inoltre, le PMN neonatali sono meno deformabili e quindi sono meno in grado di muoversi attraverso la matrice extracellulare dei tessuti per raggiungere il sito di infiammazione e infezione. La limitata capacità di PMNs neonatale per la fagocitosi e l’uccisione di batteri è ulteriormente compromessa quando il bambino è clinicamente malato. Infine, le riserve di neutrofili sono facilmente esaurite a causa della diminuita risposta del midollo osseo, specialmente nel neonato prematuro.,
Le concentrazioni di monociti neonatali sono a livelli adulti; tuttavia, la chemiotassi dei macrofagi è compromessa e continua a mostrare una diminuzione della funzione nella prima infanzia. Il numero assoluto di macrofagi è diminuito nei polmoni e probabilmente è diminuito anche nel fegato e nella milza. Anche l’attività chemiotattica e battericida e la presentazione dell’antigene da parte di queste cellule non sono pienamente competenti alla nascita. La produzione di citochine da parte dei macrofagi è diminuita, il che può essere associato a una corrispondente diminuzione della produzione di cellule T.,
Sebbene le cellule T si trovino nella gestazione precoce nella circolazione fetale e aumentino di numero dalla nascita a circa 6 mesi di età, queste cellule rappresentano una popolazione immatura. Queste cellule naive non proliferano facilmente come le cellule T adulte quando attivate e non producono efficacemente le citochine che aiutano con la stimolazione e la differenziazione delle cellule B e la proliferazione di granulociti/monociti.,
La formazione della funzione di memoria antigene-specifica dopo l’infezione primaria è ritardata e la funzione citotossica delle cellule T neonatali è del 50% -100% efficace come quella delle cellule T adulte. Alla nascita, i neonati sono carenti di cellule T di memoria. Poiché il neonato è esposto a stimoli antigenici, il numero di queste cellule T di memoria aumenta.
Le cellule natural killer (NK) si trovano in piccoli numeri nel sangue periferico dei neonati., Queste cellule sono anche funzionalmente immature in quanto producono livelli molto più bassi di interferone gamma (IFN-γ) su stimolazione primaria rispetto alle cellule NK adulte. Questa combinazione di risultati può contribuire alla gravità delle infezioni da HSV nel periodo neonatale.
Immunità umorale
Il feto ha alcune immunoglobuline preformate (Ig), che vengono acquisite principalmente attraverso il trasferimento placentare non specifico dalla madre. La maggior parte di questo trasferimento si verifica nella tarda gestazione, in modo tale che i livelli più bassi si trovano con l’aumento della prematurità., La capacità del neonato di generare immunoglobuline in risposta alla stimolazione antigenica è intatta; tuttavia, l’entità della risposta è inizialmente diminuita, aumentando rapidamente con l’aumentare dell’età postnatale.
Il neonato è anche in grado di sintetizzare IgM in utero a 10 settimane di gestazione; tuttavia, i livelli di IgM sono generalmente bassi alla nascita, a meno che il bambino non sia stato esposto a un agente infettivo durante la gravidanza, che avrebbe stimolato un aumento della produzione di IgM.
IgG e IgE possono anche essere sintetizzati in utero., La maggior parte delle IgG viene acquisita dalla madre durante la gestazione tardiva. Il neonato può ricevere IgA dall’allattamento al seno ma non secerne IgA fino a 2-5 settimane dopo la nascita. La risposta all’antigene batterico del polisaccaride è diminuita e rimane così durante i primi 2 anni di vita.
La produzione di proteine del complemento può essere rilevata già a 6 settimane di gestazione; tuttavia, la concentrazione dei vari componenti del sistema del complemento varia ampiamente da un neonato all’altro., Sebbene alcuni bambini abbiano avuto livelli di complemento paragonabili a quelli degli adulti, le carenze sembrano essere maggiori nella via alternativa rispetto alla via classica.
I componenti citotossici terminali della cascata del complemento che portano all’uccisione di organismi, in particolare batteri gram-negativi, sono carenti. Questa carenza è più marcata nei neonati pretermine. L’attività del complemento maturo non viene raggiunta fino a quando i bambini raggiungono i 6-10 mesi di vita., I sieri neonatali hanno ridotto l’efficienza opsonica contro GBS, E coli e Streptococcus pneumoniae a causa della diminuzione dei livelli di fibronectina, una proteina sierica che aiuta con l’adesione dei neutrofili e ha proprietà opsoniche.
Funzione barriera
Le barriere fisiche e chimiche all’infezione nel corpo umano sono presenti nel neonato ma sono funzionalmente carenti. La pelle e le mucose sono facilmente scomposte nel neonato prematuro., I neonati malati, prematuri o entrambi sono a rischio aggiuntivo a causa delle procedure invasive che violano le loro barriere fisiche all’infezione.
A causa dell’interdipendenza della risposta immunitaria, le carenze individuali delle varie componenti dell’attività immunitaria nel neonato cospirano per creare una situazione pericolosa quando il neonato è esposto a minacce infettive.,
Coinvolgimento gastrointestinale nella sepsi
Gli intestini sono colonizzati da organismi in utero o alla consegna attraverso la deglutizione e l’esposizione al liquido amniotico e alle secrezioni del tratto genito-urinario. Le difese immunologiche del tratto gastrointestinale non sono mature, specialmente nel neonato pretermine. I linfociti proliferano nell’intestino in risposta alla stimolazione del mitogeno; tuttavia, questa proliferazione non è pienamente efficace nella risposta a un microrganismo, poiché la risposta anticorpale e la formazione di citochine sono immature fino a circa 46 settimane di gestazione.,
L’enterocolite necrotizzante è stata associata alla presenza di un certo numero di specie di batteri nell’intestino immaturo. La crescita eccessiva di questi organismi nel lume neonatale può essere un componente della fisiopatologia multifattoriale dell’enterocolite necrotizzante.
Meningite
Ventricolite
La ventricolite è l’evento iniziale della meningite, con infiammazione della superficie ventricolare. Il materiale essudativo di solito appare nel plesso coroide ed è esterno al plesso., Si verifica quindi ependimite, con interruzione del rivestimento ventricolare e proiezioni di ciuffi gliali nel lume ventricolare. Ponti gliali possono svilupparsi vicino a questi ciuffi e causare ostruzione, in particolare presso l’acquedotto di Sylvius.
I ventricoli laterali possono diventare loculati, un processo simile alla formazione di ascessi. I ventricoli multiloculati possono portare allo sviluppo di sacche localizzate di infezione, rendendo il trattamento più difficile.,
È probabile che la meningite si presenti nel plesso coroideo e si estenda attraverso i ventricoli attraverso gli acquedotti e nello spazio subaracnoideo per influenzare le superfici cerebrali e cerebellari. L’alto contenuto di glicogeno nel plesso coroide neonatale fornisce un mezzo eccellente per i batteri. Quando la meningite si sviluppa da ventricolite, un trattamento efficace è complicato perché sono difficili da raggiungere adeguati livelli di antibiotici nei ventricoli cerebrali, in particolare se è presente un’ostruzione ventricolare.,
Aracnoidite
L’aracnoidite è la fase successiva del processo ed è il segno distintivo della meningite. L’aracnoide è infiltrato dalle cellule infiammatorie producendo un essudato che è tipicamente spessa sopra la base del cervello e più uniforme sopra il resto del cervello. All’inizio dell’infezione, l’essudato contiene principalmente PMNs, batteri e macrofagi. È prominente intorno ai vasi sanguigni e può estendersi nel parenchima cerebrale.,
Nella seconda e terza settimana di infezione, la proporzione di PMNs diminuisce; le cellule dominanti sono istiociti, macrofagi e alcuni linfociti e plasmacellule. L’infiltrazione dell’essudato può verificarsi nelle radici craniche 3-8.
Dopo questo periodo, l’essudato diminuisce. Fili spessi di collagene si formano insieme alla fibrosi aracnoidea, portando infine all’ostruzione del flusso di CSF. Risultati idrocefalo. La meningite GBS ad esordio precoce è caratterizzata da un’aracnoidite molto inferiore rispetto alla meningite GBS ad esordio tardivo.,
Vasculite
La vasculite estende l’infiammazione dell’aracnoide e dei ventricoli ai vasi sanguigni che circondano il cervello. L’occlusione delle arterie si verifica raramente; tuttavia, il coinvolgimento venoso può essere grave. La flebite può essere accompagnata da trombosi e occlusione completa dei vasi. I trombi multipli di fibrina sono particolarmente associati all’infarto emorragico. Questo coinvolgimento vascolare è evidente entro i primi giorni di meningite e diventa più prominente durante la seconda e la terza settimana di infezione.,
Edema cerebrale
L’edema cerebrale può verificarsi durante lo stato acuto della meningite e può essere abbastanza grave da diminuire sostanzialmente il lume ventricolare. La causa è sconosciuta ma è probabile che sia correlata alla vasculite e all’aumento della permeabilità dei vasi sanguigni. Può anche essere correlato alle citotossine di origine microbica. L’ernia delle strutture sopratentoriali edematose non si verifica generalmente nei neonati, a causa della distensibilità del cranio.,
Infarto
L’infarto è una caratteristica importante e grave della meningite neonatale avanzata, che si verifica nel 30% dei bambini che muoiono. Le lesioni si verificano a causa di occlusioni venose multiple, che sono frequentemente emorragiche. I loci degli infarti sono più spesso nella corteccia cerebrale e nella sostanza bianca sottostante, ma possono anche essere subependimali all’interno della sostanza bianca profonda. La perdita neuronale si verifica, specialmente nella corteccia cerebrale, e la leucomalacia periventricolare può successivamente apparire in aree di morte cellulare neuronale.