Definizione
la sindrome di Lemierre (LS) prende il suo nome dopo il batteriologo francese André-Alfred Lemierre, che per primo descrisse la sindrome di 1936.1 La sindrome è definita da una infezione faringea, complicato da setticemia e trombosi della vena giugulare interna seguita da embolia settica. A causa dell’introduzione di antibiotici, LS è stato giustamente indicato come “la malattia dimenticata”., I batteri più comunemente coinvolti sono Fusobacterium necrophorum ma altri batteri come fusobatteri, Streptococco, stafilococco e enterococco si trovano comunemente nelle colture.2 Altri batteri, come Klebsiella Pneumoniae, sono stati raramente descritti in persone di mezza età con diabete di tipo 2 di nuova diagnosi.3
I pazienti con LS presentano un mal di gola prolungato, dolore al collo e spesso con febbre.,4 I pazienti sono spesso giovani (età 16-30 anni) e comunque sani, ma appaiono gravemente malati di tachicardia, tachipnea, ipotensione e una scarsa saturazione (spesso <95%).2,3,5,6 Risultati di laboratorio hanno mostrato leucocitosi con neutrocitosi dominante e elevata proteina C-reattiva, nonché segni di insufficienza d’organo, come enzimi epatici elevati. L’imaging della vena giugulare interna ha mostrato trombosi.2,5
Le complicanze di questa sindrome grave includono un tasso di mortalità fino al 10%, 3 specialmente quando il trattamento antibiotico viene ritardato.,7 Altre complicazioni meno gravi includono infezioni metastatiche nelle articolazioni, negli organi interni (spesso polmoni) e/o nel cervello.6
Fusobacterium necrophorum ha la reputazione di essere resistente alla penicillina, quindi i farmaci di scelta sono stati principalmente β-lattamici resistenti alla β-lattamasi, come piperacillina-tazobactam, anche se molti ceppi sono sensibili alla penicillina in combinazione con metronidazolo.4,7
La sindrome rimane difficile da diagnosticare a causa della sua bassa incidenza e assenza di sintomi patognomonici. Pertanto, i sintomi imitano altre malattie comuni., Botros et al8 hanno descritto questo dilemma in modo eccellente.
Il presente studio è una revisione delle pubblicazioni degli ultimi 5 anni riguardanti LS. Una ricerca PubMed è stata effettuata utilizzando i termini MeSH ” Sindrome di Lemierre / classificazione”, “Sindrome di Lemierre/diagnosi”, “Sindrome di Lemierre/eziologia”e “Sindrome di Lemierre/terapia”. I criteri di inclusione erano: studi pubblicati in lingua inglese, trattati con soggetti umani e data di pubblicazione negli ultimi 5 anni. La ricerca ha suscitato 121 documenti, di cui sono stati letti gli abstract, e 18 documenti sono stati esclusi in quanto non riguardavano LS., È stato letto il testo completo di 103 documenti, dopo di che sette sono stati esclusi, poiché non includevano dati su pazienti/casi. Un totale di 137 casi sono stati inclusi per questo riesame (figura 1).
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Figura 1 Sindrome di Lemierre recensione: studio inclusione ed esclusione diagramma di flusso.
Note: Figura creata utilizzando il software PRISMA 2009 flow diagram di Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, PRISMA Group (2009)., Elementi di reporting preferiti per revisioni sistematiche e meta-analisi: la dichiarazione PRISMA. PLoS Med 6 (7): e1000097 doi: 10.1371/rivista.pmed.1000097. Per ulteriori informazioni, visitare www.prisma-statement.org.94 |
Diagnosi
Una diagnosi definitiva della LS deve essere effettuata sulla base dei seguenti risultati:7,9
- un recente faringea malattia,
- complicato da embolia settica,
- come pure la trombosi della vena giugulare interna o risultati di F. necrophorum in colture di sangue.,
Clinical
Questa revisione ha prodotto un numero totale di 137 casi2,3,5,6,8,10-90 compresi entrambi i casi e le recensioni minori. Le principali caratteristiche cliniche della LS sono riportate nella Tabella 1. Ventiquattro per cento dei casi sono stati presentati con una denuncia nella zona faringea (tonsillite, faringite, mal di gola comune), mentre alcuni sono venuti con una denuncia iniziale di un gonfiore del collo,37,61,64-66,73,82 a causa del trombo stesso o di un ascesso situato nella regione del collo., Solo undici casi sono stati descritti con difficoltà iniziali nella regione dentale,6,16,18,42,46 la regione otogenica, 18,19, 68, 77 o il sistema nervoso centrale.29,45 Presentazioni atipiche includevano convulsioni90 e cecità.60,63 Metà dei casi sono stati presentati con sepsi alla loro prima valutazione in ospedale, e almeno 17 casi sono stati intubati (non riportati in tutti gli articoli), sottolineando la gravità di LS., È interessante notare che la posizione dell’infezione primaria è un importante fattore prognostico: l’infezione nella posizione orofaringea (rispetto ad altri siti) è stata associata ad un rischio più elevato di soggiorni più lunghi dell’unità di terapia intensiva a causa di complicazioni come problemi respiratori.18 Almeno 37 dei casi in questa recensione non erano nella fascia di età solitamente associata a LS, piuttosto erano più vecchi di 30 anni o più giovani di 15 anni., Undici erano bambini di età inferiore ai 15 anni, che presentavano una varietà di sintomi, tra cui faringite59 e/o pneumonia43 e anche sintomi più gravi come meningite45 o convulsioni febbrili.58 Nessuno dei bambini in questa recensione è morto. Anche nella fascia di età più avanzata, i disturbi comuni come la pneumonia40 hanno dominato, ma anche qui sono stati osservati sintomi/malattie più gravi, come emboli multipli.38 In precedenza era stato riscontrato che altre malattie sono alla base di LS in questi pazienti più anziani, come il diabete o il cancro.,91
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Tabella 1 caratteristiche cliniche della sindrome di Lemierre Abbreviazione: CNS, sistema nervoso centrale. |
La mortalità complessiva è stata del 2%, la morte è stata riportata solo in due dei 137 casi. Questo è notevolmente inferiore a quanto riportato in precedenza.,91 In breve, non sono stati coltivati fusobatteri nei seguenti due casi: 1)un paziente diabetico con tonsillite e ascesso peritonsillare (coltura positiva di K. pneumoniae) 3 e 2) un 79enne con tonsillite e emboli settici multipli in polmoni, fegato, cuore, rene e articolazioni (coltura positiva di Streptococcus anginosus).,38 In uno studio precedente, abbiamo presentato morbilità e mortalità in pazienti con colture positive nel sangue, espettorato o versamento pleurico con fusobatteri rispetto a Staphylococcus aureus e abbiamo dimostrato che le infezioni da fusobatteri erano associate a una mortalità significativamente inferiore a 1 anno.92 Solo un paziente nel gruppo dei fusobatteri in quello studio aveva LS, 49 ma generalmente la mortalità nel gruppo dei fusobatteri era dovuta alla comorbilità e non alla gravità dell’infezione stessa., Si potrebbe ipotizzare che il bias di pubblicazione giochi un ruolo importante quando si cerca di stimare la mortalità in questa rara sindrome. Potrebbe andare in entrambe le direzioni: casi fatali con una minore probabilità di essere pubblicati a causa del semplice fatto che questi casi potrebbero essere persi e non diagnosticati affatto; o casi fatali potrebbero avere una maggiore probabilità di essere pubblicati a causa dell’interesse per il motivo per cui questi casi diventano fatali.
Microbiologico
In questa revisione, 96 casi hanno riportato un agente microbiologico causale; la maggior parte dei casi erano infezioni da F., necrophorum (41), Fusobacterium nucleatum (6) e fusobacteria non specificata (3), altri erano infezioni con agenti microbiologici come Streptococcus (17), incluso S. aureus resistente alla meticillina e S. aureus (sei casi) (Figura 2). Questi risultati suggeriscono che F. necrophorum è ancora il principale agente microbiologico in LS, ma potrebbe anche essere dovuto alla segnalazione di pregiudizi, in quanto i medici e/o gli editori approvano solo “la malattia dimenticata” quando i fusobatteri sono presenti in colture pertinenti., Fusobacterium necrophorum (e altri fusobatteri) è un batterio anaerobico obbligato ed è notoriamente difficile da coltivare, richiedendo un periodo di incubazione più lungo rispetto ad altri batteri.92 Gran parte dei casi non ha riportato un agente microbiologico (n=40). Come con altri batteri, le colture possono essere false negative se gli antibiotici vengono somministrati prima della raccolta del campione. Se i casi senza una coltura positiva di F. necrophorum (o altri fusobatteri) siano veri casi di LS è discutibile. Nella recensione di Riordan, 9 è stato suggerito che F., necrophorum è infatti presente in tutti i pazienti con LS ma non viene rilevato a causa di varie circostanze e che i batteri rilevati non sarebbero in grado di causare LS da soli. Tuttavia, questa conclusione abbastanza severa non è stata accettata come una regola comune nella comunità clinica, e finora una diagnosi clinica di LS è ancora valida se i batteri non vengono rilevati o risultano essere Streptococchi o altri batteri patogeni noti.,
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Figura 2 Distribuzione dell’agente batterico.
Abbreviazione: MRSA, Staphylococcus aureus resistente alla meticillina. |
Imaging
Per quanto riguarda la diagnosi della trombosi infettiva, lo strumento di imaging ottimale è ancora dibattuto., L’ecografia è uno strumento da comodino privo di radiazioni e facilmente disponibile, ma ha lo svantaggio di essere meno sensibile per il materiale di trombosi di recente formazione, con una minore ecogenicità, nonché difficoltà nelle aree di tessuto più profonde intorno alla clavicola e alla mandibola.93 La risonanza magnetica (MRI) è un metodo eccellente per visualizzare tutte le strutture anatomiche così come la trombosi e/o emboli settici. Tuttavia, la risonanza magnetica è costosa e di solito non facilmente disponibile. Tomografia computerizzata (CT) scansioni sono più economici e disponibili nella maggior parte degli ospedali, ma comporta l’esposizione alle radiazioni., In questa revisione, la stragrande maggioranza dei casi (95%) con tromboflebite della vena giugulare interna è stata diagnosticata mediante TAC. L’ecografia è stata utilizzata dai casi rimanenti, ma nessuno ha usato la risonanza magnetica.
In totale, dieci casi (7%) non hanno avuto trombo o trombo sconosciuto durante la loro malattia. La maggior parte dei casi (84%) aveva trombosi della vena giugulare interna, mentre alcuni (9%) casi avevano trombosi di altre vene, come la vena facciale, il seno trasversale o la vena oftalmica.,47,60
Una percentuale maggiore di casi (71 casi) aveva emboli settici nei polmoni, ma emboli settici sono stati osservati anche in altri organi, come il fegato,12,38,87 milza,81 articolazioni,38,70 cuore,38 e il sistema nervoso centrale,29,31 anche se in numero minore.
Gestione
Antibiotici
Tutti, tranne alcuni rari casi, hanno ricevuto un trattamento antibiotico durante la degenza ospedaliera. Sono stati utilizzati più regimi diversi dell’antibiotico di scelta. La resistenza alla penicillina non è stata trovata ad una frequenza maggiore., Tuttavia, carbapenem e piperacillina / tazobactam sono stati comunemente usati, in monoterapia o in combinazione con metronidazolo, e il 98% dei casi (mortalità n=2) sono stati trattati con successo. La durata media del trattamento antibiotico era di 4 settimane, ma variava da 10 giorni a 8 settimane. Il motivo della scelta di una particolare durata non è stato spiegato in nessuno dei documenti inclusi. Riordan9 evidenzia le caratteristiche del metronidazolo e lo raccomanda anche come monoterapia, che non è stata osservata in nessuno dei casi in questa recensione., Loda in particolare il metronidazolo per la sua profonda attività contro tutti i ceppi di Fusobacterium spp., la sua buona penetrazione all’interno del tessuto e la sua buona disponibilità orale. Per quanto riguarda la durata del trattamento, Riordan9 e altri hanno, simile a questa recensione, trovato una vasta gamma di durata del trattamento; tuttavia, sembra che non vi sia alcuna ragione giustificata per un trattamento endovenoso prolungato nei casi di LS, e quindi, se il paziente risponde bene al trattamento, potrebbe essere passato al trattamento orale dopo le prime 2 settimane di antibiotici per via endovenosa.,9
Anticoagulazione
L’anticoagulazione è ancora una questione controversa, senza studi adeguati effettuati sulla questione. In questa recensione, abbiamo scoperto che 87 casi (64%) hanno ricevuto un trattamento anticoagulante, spesso con eparina a basso peso molecolare. La durata del trattamento varia tra 2 settimane e 6 mesi. Alcuni pazienti (n=2) hanno sofferto di effetti collaterali (emorragia o coagulazione intravascolare disseminata) e sono stati trattati di conseguenza senza gravi effetti avversi.32,87 Nella revisione di Riordan e anche nelle precedenti revisioni, la frequenza dei pazienti trattati con anticoagulanti era del 21% -23%., L’alta prevalenza in questo studio potrebbe essere dovuta all’ipotesi diffusa e non confermata sugli effetti positivi degli anticoagulanti, che sembrano aver guadagnato una posizione favorevole nella clinica. Inoltre, all’interno di questa recensione, non abbiamo suddiviso i pazienti che ricevono un trattamento anticoagulante per quanto riguarda la trombosi esclusivamente nella vena giugulare e la trombosi che coinvolge il seno cavernoso. Quest’ultima è una situazione più grave e richiede quindi una strategia di trattamento più aggressiva.,
Altre forme di trattamento
Un numero considerevole di casi (n=17) presentava ascessi in varie posizioni anatomiche: polmoni, fegato, epidura e collo. Generalmente, gli ascessi accessibili sono stati trattati mediante drenaggio. Raramente, sono state eseguite altre procedure chirurgiche: estrazione del dente, 84 craniotomia, 69 e legatura della vena occlusa,18,65,68 al fine di prevenire ulteriori emboli settici. Comune per questi casi erano gravi malattie e tutte le altre modalità di trattamento erano già state avviate, la legatura sembra essere riservata esclusivamente a pazienti estremamente malati.,
Conclusione
Dato che abbiamo identificato solo 30 casi segnalati dal 2012, 27 dal 2014 e dieci dal 2015, non sembra che l’incidenza di LS sia in aumento. Tuttavia, queste sono speculazioni, ed evidentemente la polarizzazione della pubblicazione è inevitabile, e il “mercato” potrebbe essere saturo di case report sull’argomento. La sindrome merita ancora il nome di “the forgotten disease” e la maggior parte delle infezioni da fusobatteri non sono LS. Un esito fatale è raro.,
La diagnosi di LS richiede ancora un esame clinico approfondito e la consapevolezza dell’associazione tra l’attuale malattia medica acuta e una recente infezione faringea; tuttavia, vi è la necessità di studi sui risultati diagnostici quando si sospetta LS.
Inoltre, la raccolta precoce di campioni di sangue e colture di microbiologia in pazienti gravemente malati è necessaria per stabilire una diagnosi microbiologica. I sintomi di possibile trombosi devono essere valutati mediante una TAC precoce o ecografia. Il primo ha una migliore capacità diagnostica, tra cui vasi intratoracici ed emboli settici.,
Il trattamento è efficace e segue i principi generali: antibiotici sistemici, drenaggio degli ascessi e, forse, anticoagulazione. Il trattamento antibiotico è fondamentale e deve essere corretto in base ai risultati microbiologici sulla resistenza ai farmaci. Penicillina, carbapenema o piperacillina / tazobactam-spesso in combinazione con metronidazolo – è efficace. La durata ottimale del trattamento non è stabilita, ma 2 settimane di antibiotici per via endovenosa per un totale di 4-6 settimane sembrano sufficienti., Tuttavia, la durata necessita di individualizzazione in base alla gravità della malattia e ai risultati di follow-up, inclusi imaging e marcatori infiammatori sierologici.
Sulla base delle prove attuali, non è ancora noto se la terapia anticoagulante sia obbligatoria. Non ci sono state differenze apparenti nella mortalità o nel decorso tra il 64% dei casi trattati con anticoagulanti rispetto al 36% che non lo erano. Tuttavia, confondendo per indicazione è più probabile. Sfortunatamente, non sono disponibili studi randomizzati su questa controversia.,
Nel complesso, LS è caratterizzato dall’assenza di studi su larga scala, ma si spera che il futuro assisterà a un approccio pragmatico multicentrico per affrontare le varie controversie di questa intrigante malattia.
Disclosure
Gli autori non segnalano conflitti di interesse in questo lavoro.